L'hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hopitaux de Paris, abrite un service d'endocrinologie pédiatrique de pointe, reconnu notamment comme Centre National de Référence pour les pathologies gynécologiques rares. Ce service joue un rôle crucial dans le diagnostic et la prise en charge de diverses affections endocriniennes chez l'enfant et l'adolescent, avec une expertise particulière dans l'insuffisance ovarienne précoce (IOP).
L'insuffisance ovarienne précoce (IOP) : un défi diagnostique et thérapeutique
L'insuffisance ovarienne précoce (IOP), anciennement appelée ménopause précoce, est définie par l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans. Elle se manifeste par une aménorrhée (absence de règles), une infertilité et des symptômes liés à la carence en œstrogènes. L'IOP peut avoir des conséquences importantes sur la santé physique et psychologique des femmes, et ses causes sont multiples et souvent complexes.
Stratégies de diagnostic optimisées par le NGS
Le service d'endocrinologie pédiatrique de l'hôpital Necker-Enfants Malades a mis en place une stratégie de diagnostic innovante basée sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour améliorer l'identification des causes génétiques de l'IOP. Cette approche permet d'analyser simultanément un grand nombre de gènes, augmentant ainsi les chances de trouver la mutation responsable de la maladie.
Une étude récente menée sur 375 patientes (305 cas sporadiques et 70 cas familiaux) a démontré l'efficacité de cette stratégie. Les patientes ont été étudiées par exome (N = 30) ou par panel ciblé NGS incluant tous les gènes connus responsables d’IOP (N = 345). Les résultats ont révélé un rendement diagnostic élevé de 34.3%.
Identification de nouveaux gènes et voies impliqués dans l'IOP
Grâce à cette étude, 80 nouvelles mutations et 10 nouveaux gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans l'IOP : ELAVL2, NLRP11, CENPE, XPNPEP2, SPATA33, CCDC150, CCDC185, et les gènes de réparation de l'ADN C17orf53, HELQ, SWI5 entrainant une importante fragilité chromosomique. De nouvelles voies ont également été identifiées, notamment NF-kB, la régulation post-traductionnelle et la mitophagie, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour le développement de cibles thérapeutiques. Le rôle causal de 12 gènes précédemment rapportés dans des IOP isolées a été confirmé. Il est à noter que dans 36.6% des cas, une mutation d’un gène impliqué dans la division cellulaire/réparation d’ADN est retrouvée.
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Implications cliniques et conseil génétique
L'identification de la cause génétique de l'IOP est essentielle pour plusieurs raisons :
- Diagnostic précis et conseil génétique familial : Elle permet d'établir un diagnostic précis et de fournir un conseil génétique adapté aux familles concernées, notamment en ce qui concerne le risque de récurrence de la maladie chez les futurs enfants.
- Prise en charge des comorbidités potentielles : Elle permet d'anticiper et de prendre en charge d'éventuelles comorbidités associées à la mutation identifiée. Par exemple, les mutations dans les gènes de méiose ou de réparation de l'ADN peuvent augmenter le risque de tumeur ou de cancer (36.6% des cas). De même, l'IOP peut être révélatrice d'un syndrome génétique sous-jacent.
- Développement de thérapies ciblées : La découverte de nouvelles voies impliquées dans l'IOP ouvre la voie au développement de thérapies ciblées, visant à restaurer la fonction ovarienne ou à atténuer les symptômes de la maladie.
Collaboration et expertise multidisciplinaire
Le service d'endocrinologie pédiatrique de l'hôpital Necker-Enfants Malades travaille en étroite collaboration avec d'autres services de l'hôpital, ainsi qu'avec des centres experts en génétique et en médecine de la reproduction à travers la France, tels que :
- Groupe Hospitalier Universitaire Paris Saclay, Le Kremlin Bicetre, FRANCE
- Universite Paris Saclay, Faculte de Medecine. Unite de Genetique Moleculaire des Maladies Metaboliques et de la Reproduction, Hopital Bicetre, Assistance Publique Hopitaux de Paris, APHP, Hopitaux Universitaires Paris-Saclay,, Le Kremlin Bicetre, FRANCE
- Igenomix Turkey, Istanbul, Turkey, Istanbul, TURQUIE
- Service Endocrinologie et de Medicine de la Reproduction, Hopital Universitaire de Nice, 06200, Nice, FRANCE
- Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Universitaire Nantes, 44000,, Nantes, FRANCE
- Aix Marseille Universite, Assistance-Publique des Hopitaux de Marseille (AP-HM), Service de Pediatrie multidisciplinaire Hopital de la Timone Enfants, 13385,, Marseille, FRANCE
- Centre FERTILLIA de Medecine de la Reproduction- Clinique la ROSE,, Tunis, TUNISIE
- Service Endocrinologie Pediatrique, Hopital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hopitaux de Paris, CNR pathologies gynecologiques rares, 75015,, Paris, FRANCE
- Service de Medecine de la Reproduction et Preservation de la Fertilite, Hopital Jean-Verdier, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 93143 ,, Bondy, FRANCE
- Service Endocrinologie, Hopital Ambroise Pare, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 92100,, Boulogne Billancourt,, FRANCE
- Unite de gynecologie medicale, APHP, Hopital Port-Royal Cochin, 27 Rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014,, Paris, FRANCE
- Service de Medecine Interne, Hopital Henri-Mondor, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 94000,, Creteil, FRANCE
- Service de Gynecologie et Obstetrique, Centre Hospitalier Alpes Leman, 74130,, Contamine-Sur-Arve, FRANCE
- Service Endocrinologie-Diabetologie, Centre Hospitalier Antibes Juan Les Pins, 06600, Antibes, FRANCE
- Departement de Pediatrie, Unite d'Endocrinologie-Gynecologie Pediatrique, Hopital A.-de-Villeneuve, Centre Hospitalier Universitaire Montpellier et Universite Montpellier, 34090,, Montpellier, FRANCE
- Service de Genetique Clinique, Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, Hopital Sud, Univ Rennes, CNRS IGDR UMR 6290, Centre de reference Anomalies du developpement CLAD-Ouest, ERN ITHACA, 35203,, Rennes, FRANCE
- Service de Genetique, Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers, Universite de Poitiers, 86021,, Poitiers, FRANCE
- Service de Genetique Clinique, Centre Hospitalier Regional Universitaire de Nancy, F 54000,, Nancy, FRANCE
- Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Departement de Biologie de la Reproduction, Biologie de la Reproduction/DPI et CECOS, Universite de Montpellier,, Montpellier, FRANCE
- Service Endocrinologie et de Maladies Metaboliques, Centre Hospitalier Universitaire Nimes, Universite de Montpellier, 30029,, Nimes, FRANCE
- Federation Endocrinologie, Centre de Reference des Maladies Rares du Developpement Genital, Groupement Hospitalier Est, Hopital Louis Pradel, 69002,, Lyon, FRANCE
- Service Endocrinologie, Hopital Ambroise Pare, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 92100,, Boulogne Billancourt, FRANCE
- Service de Gynecologie et Obstetrique, Hopital Tenon, Assistance Publique Hopitaux de Paris, APHP. Faculte de Medecine Pierre et Marie Curie. Universite de la Sorbonne,, Paris, FRANCE
- Service de gynecologie medicale, orthogenie et sexologie, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Universite de Lille, 59000, Lille, FRANCE
- Universite Paris Saclay, Faculte de Medecine
Cette collaboration permet d'offrir aux patients une prise en charge globale et coordonnée, intégrant les aspects diagnostiques, thérapeutiques et psychologiques de l'IOP.
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