L'avènement de la technologie d'édition génétique CRISPR-Cas9 a ouvert de nouvelles voies pour les manipulations génétiques, y compris chez les animaux. Cet article explore les applications de cette technologie, en particulier en ce qui concerne la myostatine, une protéine qui limite le développement musculaire, et les implications de ces recherches.
Domestication et manipulation génétique des animaux
Il y a environ 36 000 ans, l'homme a commencé à domestiquer les loups (Canis lupus), qui sont les ancêtres de la plupart des races canines actuelles, y compris les chiens de compagnie (Canis lupus familiaris). Des millénaires de domestication ont progressivement modifié le génome du loup pour l'adapter aux besoins et aux préférences de l'homme. Aujourd'hui, grâce à la biotechnologie, l'homme cherche à influencer plus radicalement cette évolution génétique.
L'édition génétique chez les chiens : une nouvelle ère
La technique CRISPR-Cas9 a été utilisée pour la première fois chez les chiens en 2015 par des chercheurs chinois. Les deux chiens nés de cette expérience étaient plus musclés que la moyenne, en raison de l'élimination du gène d'expression de la myostatine. Cette technologie précise et peu coûteuse a incité de nombreuses entreprises à expérimenter de nouvelles races ou à « faire revivre » des animaux de compagnie de clients fortunés.
Les limites de la technique de base
La technique de base est limitée, car les animaux nés sont des « chimères ». L'édition génétique s'effectue directement au niveau de l'œuf fécondé, qui est ensuite implanté chez une femelle porteuse. Liangxue Lai, chercheur au laboratoire clé de biologie régénérative des Instituts de biomédecine et de santé de Guangzhou, a expliqué que « les traits favorables qui résultent de l'édition génétique peuvent passer de génération en génération ».
Clonage somatique et édition génique : une combinaison prometteuse
Le clonage somatique par transfert nucléaire a déjà été utilisé chez le chien, en Corée du Sud, pour produire un lévrier afghan noir et blanc. Dans une étude récente, des chercheurs coréens ont réussi à combiner cette technique de clonage avec l'édition génique CRISPR-Cas9. Le principal avantage de cette nouvelle méthode est la possibilité d'éliminer les mutations génétiques pathologiques chez les chiens de race pure. Chez ces derniers, le manque de diversité génétique conduit souvent à l'apparition plus fréquente de mutations phénotypiquement récessives. La technologie pourrait aussi contribuer à la sauvegarde et la conservation de la biodiversité, en l'appliquant à des espèces menacées d'extinction.
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Expériences et résultats
Dans leurs expériences, les chercheurs ont prélevé des cellules cutanées où une mutation du gène DJ-1 a été induite pour empêcher l'expression de la protéine qu'il code. Ce gène est notamment associé à diverses maladies, telles que Parkinson. Pour le transfert nucléaire, les cellules ont été placées à proximité d'ovules dont l'ADN a été préalablement retiré. Les cellules et les ovules ont ensuite été fusionnés grâce à des impulsions électriques introduites dans leur environnement. L'expérience n'a toutefois donné naissance qu'à deux chiots, qui ont aujourd'hui 22 mois et ne présentent aucune anomalie. Les chercheurs ont également souligné que ces animaux serviront uniquement pour la recherche médicale.
Applications et enjeux de l'édition génétique chez les animaux d'élevage
Des milliers d'animaux génétiquement modifiés par transgenèse (OGM transgéniques) sont utilisés depuis plusieurs dizaines d'années dans les laboratoires comme outil de connaissance scientifique. Commercialement, en revanche, les animaux transgéniques ont un succès tout à fait relatif, du fait notamment de dysfonctionnements techniques, mais aussi de non acceptation du consommateur.
Les nouvelles techniques d'édition génétique
Les nouvelles techniques de transformation du vivant pourraient changer la donne, puisqu'elles créent des animaux génétiquement modifiés… sans transgènes. Seul le moustique transgénique a reçu une autorisation commerciale. Au niveau de la production de médicament, l'Agence européenne des médicaments a autorisé la vente de deux molécules thérapeutiques produites par des chèvres et des lapins transgéniques.
Les ciseaux à ADN : Talen et Crispr/Cas9
Les recherches actuelles de modification des animaux passent par l'utilisation de nouveaux outils « d'édition des génomes » : des ciseaux à ADN, comme les Talen, ou Crispr/Cas9. Ces outils sont d'ores et déjà utilisés chez les végétaux.
Modification de la myostatine chez les moutons et les bovins
L'équipe du professeur Whitelaw a modifié des moutons et des bovins via des protéines Talen. Leur but était de couper la séquence génétique qui code pour la production de la protéine myostatine (MSTN) afin que cette protéine ne s'exprime plus. La myostatine est une protéine qui freine le développement musculaire, et les animaux déficients, en l'absence de ce frein, ont donc un système musculaire hypertrophié.
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Avantages de l'utilisation de Talen
L'utilisation de Talen semble avoir plusieurs avantages. Tout d'abord, les chercheurs insistent sur le fait que leur technique permet de s'affranchir de la nécessité complexe d'un clonage à partir de cellules somatiques en modifiant ici directement un ovocyte fécondé in vitro. Ensuite, Eric Marois, chercheur au CNRS, précise que cette technologie permet aussi de s'affranchir du processus d'introgression et de rétrocroisements, processus qui prennent plusieurs années. Enfin, il précise que « la transgenèse classique aurait également permis d'introduire cette mutation dans le génome de mammifères, mais avec les Talen, l'animal qui en résulte n'est pas transgénique (il ne porte aucun transgène), même s'il est bien génétiquement modifié. On ne pourra cependant jamais distinguer cette mutation induite artificiellement d'une mutation naturelle qui aurait été sélectionnée de façon classique ».
Les défis et les limites de l'édition génétique
Dans la réalité, les chercheurs ont étudié plusieurs cellules du veau ainsi obtenu et ont noté que ce veau était « mosaïque » : certains de ses tissus portent l'une des mutations, d'autres tissus l'allèle sauvage, d'autres une autre mutation… Concrètement, cela signifie qu'il peut avoir les muscles des jambes arrières hypertrophiées alors que d'autres muscles resteront normaux.
Mutations collatérales et séquençage du génome
Il n'est pas du tout exclu que la modification par Talen implique la présence de mutations « collatérales » non prévues, dues à l'activité des Talen ailleurs dans le génome, mutations qui pourraient donc fragiliser la lignée descendant de cet animal (en la prédisposant à des maladies par exemple). Ceci peut être le cas si la séquence-cible ressemble à d'autres séquences présentes ailleurs dans le génome. Malgré tout, Eric Marois préconise pour des raisons éthiques et de rigueur scientifique, et donc pour exclure ce risque de mutation collatérale, « le séquençage complet du génome de l'animal obtenu et de comparer son génome avec celui des parents non génétiquement modifiés, d'autant que les progrès dans le domaine du séquençage des génomes font que ce test de validation peut être assez rapide aujourd'hui ».
Autres modifications génétiques sur animaux
Des chercheurs de l'Institut de recherche marine de Norvège affirment avoir utilisé la technologie Crispr/Cas9 sur des espèces marines propres aux eaux froides. Ils affirment avoir réussi à éteindre deux gènes impliqués dans la pigmentation tyrosinase (tyr) et solute carrier family 45, member 2 (slc45a2)), chez le saumon (Salmo salar L.). Les saumons ainsi obtenus sont plus ou moins dépigmentés… ce qui indique une variation dans les mutations.
Applications médicales et perspectives d'avenir
Étant donné que le cochon est un mammifère proche physiologiquement des humains, il est utilisé comme modèle pour étudier les maladies humaines et certains espèrent toujours l'utiliser pour des transplantations d'organes (xénotransplantations). L'équipe chinoise considère donc son travail comme une avancée notoire en médecine humaine, notamment dans la lutte contre les maladies cardio-vasculaires.
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Stabilité génétique et précision de l'édition génomique
Whitelaw précise que « la transgenèse et l'édition de génome sont également stables génétiquement. L'édition de génome est plus précise, n'implique aucun transgène et est facile à réaliser. Et elle n'implique pas de clonage ». Eric Marois renchérit : « A priori, je pense que Talen et Crispr-Cas9 permettront d'obtenir très rapidement des mutations inactivant des gènes ciblés. De nombreux articles montrent que des trois récents ciseaux à ADN (Talen, méganucléase à doigt de zinc et Crispr/Cas9), c'est le dernier qui sera le plus efficace pour couper le génome d'un animal en vue de le modifier. Ce que nous confirme Eric Marois : « Notez que les Talen commencent déjà à être passées de mode, le système Crispr-Cas9 étant beaucoup plus efficace et plus simple à utiliser ! Cela dit, il y aura peut-être un retour sur les Talen pour certaines applications notamment agricoles, pour lesquelles on souhaitera minimiser les mutations collatérales car leur spécificité pourrait être supérieure ».
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