La contraction musculaire est un processus physiologique essentiel à la locomotion, à la ventilation et au maintien de la posture. Les cellules musculaires squelettiques, de par leur structure et leur organisation, sont parfaitement adaptées à cette fonction. Cet article explore en détail la physiologie de la contraction musculaire, depuis la formation des myofibres jusqu'aux mécanismes moléculaires qui régissent la contraction elle-même.
Genèse des Myofibres : Un Voyage du Mésoderme
Comment certaines cellules mésodermiques pluripotentes finissent-elles par former des myofibres fonctionnelles ? Le développement des fibres musculaires squelettiques est un processus complexe, orchestré par une cascade d'événements génétiques et cytologiques. Ce processus débute avec la détermination des cellules du mésoderme en cellules myogéniques, capables de former des muscles.
Détermination des Cellules Myogéniques
Au cours du développement embryonnaire, les cellules du mésoderme sont déterminées à devenir des myoblastes et des cellules satellites. Cette détermination est régulée par l'expression de gènes clés, tels que Pax3, Myf5 et MyoD. Ces facteurs de transcription, notamment MyoD et Myf5, sont caractéristiques des cellules myogéniques et jouent un rôle décisif dans leur différenciation. L'activation de MyoD et Myf5 est initiée par un autre facteur de transcription, Pax3, exprimé lors des premiers stades du développement embryonnaire par les cellules du mésoderme. L’absence de MyoD et Myf5 chez l’embryon de souris entraîne la mort à la naissance due à l’absence totale des muscles squelettiques.
Rôle des Cellules Satellites dans la Régénération Musculaire
Les muscles subissent des cycles de régénération tout au long de la vie de l'organisme. Pour cela, une population de cellules souches musculaires, appelées cellules satellites, est maintenue. Ces cellules, situées entre la lame basale et les fibres musculaires, expriment le facteur de transcription Pax7 à l'état quiescent. L’absence de ce dernier, aucune cellule satellite ne sera présente. En moyenne, on compte une à deux cellules satellites par fibre musculaire.
Lorsqu'une lésion musculaire se produit ou lors d'exercices musculaires prolongés et fréquents, les cellules satellites sortent de leur état quiescent, prolifèrent et se différencient pour former de nouvelles cellules musculaires. Cette transition est permise par une diminution de l’expression des gènes inhibiteurs du cycle cellulaire, tels p27, p57 et Rb et une augmentation de l’expression des gènes activateurs, suivie par l’expression des gènes impliqués dans la différenciation comme MyoD ou Myf5. Une partie de ces cellules retourne à l'état quiescent pour assurer le renouvellement du pool de cellules souches musculaires. p27 et la voie moléculaire de Notch jouent un rôle décisif dans ce processus. Une perturbation de ces deux régulateurs a pour conséquence le non-réapprovisionnement en cellules souches musculaires, et l’impossibilité de régénérer le muscle plusieurs fois.
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Différenciation des Myoblastes et Formation des Myotubes
La première étape de la différenciation des cellules satellites est la sortie du cycle cellulaire, due à l’expression concertée de p21, p57 et p19. In vitro, sur des cellules myogéniques en culture, la privation de sérum et une densité élevée des cellules (confluence) suffit à initier la différenciation. Des protéines caractéristiques sont alors exprimées, telles que la myogénine, ou la chaîne lourde de la myosine (MHC, myosin heavy chain). Les cellules vont réorganiser leur cytosquelette pour se préparer aux étapes suivantes : les filaments d’actine vont se placer parallèlement les uns par rapport aux autres tandis que les microtubules, qui normalement émanent du centrosome, vont maintenant avoir pour origine l’enveloppe nucléaire. Cette relocalisation est causée par l’expression de l’isoforme α de la nesprine-1, qui ancrera certaines protéines du centrosome à l’enveloppe nucléaire, telle qu’Akap-450.
Par la suite, plusieurs myoblastes vont fusionner pour former un myotube. La fusion des myoblastes est un processus complexe qui implique le remodelage des membranes plasmiques et l’action du cytosquelette d’actine. Récemment ont été découvertes deux protéines qui avaient échappées à l’étude informatique du génome en raison de leur taille inférieure à 100 acides aminés, Myomixer et Myomaker.
Maturation des Myofibres : Tubules T et Sarcomères
Une caractéristique des fibres musculaires est la présence d’invaginations de la membrane plasmique autour des myofibrilles. Ces invaginations appelées tubules T sont nécessaires à la transmission du signal provenant du neurone sur toute la longueur de la fibre. Elles se forment lors de la maturation de la fibre grâce à l’action de protéines normalement impliquées dans l’endocytose, et du cytosquelette d’actine. Ces tubules T sont connectés par des canaux à calcium au réticulum sarcoplasmique situé à l’intérieur de la cellule.
La contraction musculaire est assurée par les sarcomères, des structures répétées composées principalement d’actine et de filaments de myosine. Dans un sarcomère contracté, la longueur des filaments d’actine et de myosine ne varie pas.
Organisation Nucléaire dans les Myofibres
La fusion de plusieurs myoblastes donne un myotube qui contient donc plusieurs noyaux. Dans la fibre mature, la majorité des noyaux sont placés de manière équidistante sous la membrane plasmique. Étant donné la taille de la cellule musculaire, cela implique que des mouvements nucléaires contrôlés aient lieu lors de la maturation. La centration a lieu lorsqu’un myoblaste fusionne avec un myotube ; le noyau du myoblaste va alors rapidement (0,75 µm/min) se déplacer vers le centre du myotube où se trouvent les autres noyaux. Le déploiement consiste en la répartition des nombreux noyaux sur la longueur du myotube. Pour cela, les microtubules émanant de l’enveloppe des noyaux interagissent entre eux par l’intermédiaire d’un autre moteur moléculaire, la kinésine 1, et d’une protéine associée à ceux-ci. La dispersion, quant à elle, caractérise le mouvement des noyaux vers la périphérie des cellules musculaires. Ce mouvement transversal a lieu lors de la maturation en fibre musculaire, lorsque s’organisent les myofibrilles. En effet, sous l’effet de contraction de ces dernières, les noyaux vont être expulsés vers la membrane plasmique. Enfin, le regroupement permet à un petit groupe de noyaux de se retrouver sous la jonction neuro-musculaire. Ce mouvement n’a pas encore été caractérisé mais utilise probablement les mêmes mécanismes que le déploiement. Il a été proposé que cette répartition homogène des noyaux dans la fibre musculaire permet une distribution optimale des ARN messagers et des protéines exprimés par chaque noyau. Le terme de domaine nucléaire, ou zone d’influence d’un noyau, a émergé en 1989 mais son rôle exact dans la fonction musculaire reste encore à définir.
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Mécanismes de la Contraction Musculaire
Le relargage des neurotransmetteurs à la jonction neuromusculaire entraîne une dépolarisation de la membrane plasmique de la fibre, et une ouverture des canaux calciques du réticulum. Le calcium ainsi libéré va s’associer à la protéine troponine, provoquant son changement de conformation et permettant ainsi la contraction des myofibrilles. La présence des triades permet ainsi d’avoir une contraction homogène sur toute la longueur de la fibre musculaire. Des défauts dans la structure des triades entraînent des problèmes de contraction musculaire.
Myopathies Inflammatoires Idiopathiques (MII) et Régénération Musculaire
Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) constituent un groupe hétérogène de maladies musculaires acquises. Parmi elles, la dermatomyosite (DM) est la plus fréquente, survenant à tous les âges de la vie, et pouvant engager le pronostic vital. Le diagnostic repose sur l’association d’une faiblesse musculaire, d’infiltrats inflammatoires sur la biopsie musculaire et d’auto-anticorps dans le sérum.
Dans le muscle de DM, la régénération ne compense pas la nécrose, et ceci induit une évolution chronique. Néanmoins, la capacité de régénération musculaire a été très peu étudiée dans ces pathologies. Dans le muscle normal, la régénération du muscle lésé se fait par un processus de myogenèse initié par les cellules souches musculaires (CSM) et permet une réparation ad integrum du tissu lésé. Des études ont montré que la prolifération, la différenciation et la fusion des CSM de DM sont altérées, ce qui compromet la régénération musculaire. De plus, une sénescence accrue dans les CSM de DM et une implication potentielle de l’interféron de type I dans l’altération de la myogenèse ont été observées.
Rôle de la Machinerie ESCRT dans la Myogenèse
La myogenèse est un mécanisme biologique à l’origine de la formation des muscles, et est induite également lors d’une blessure musculaire. Elle est orchestrée par les cellules satellites qui prolifèrent et deviennent des myoblastes capables de se différencier pour fusionner et donner naissance à des structures appelées myotubes, futurs composants des fibres musculaires néoformées lors de la réparation tissulaire. Ces étapes sont finement contrôlées par l’activation et/ou l’inhibition de facteurs de transcription myogéniques régulés par l’activation de récepteurs membranaires et des voies de signalisations associées en aval. Le processus d’endocytose régule de nombreuses voies de signalisation cellulaires en contrôlant le nombre de récepteurs fonctionnels disponibles à la surface cellulaire. Par ailleurs, de nombreuses études ont aussi révélé que des voies de signalisations pouvaient être activées sur les membranes des compartiments endosomaux. La machinerie ESCRT (endosomal Sorting Complex required for Transport) est composée de quatre sous-unités baptisées ESCRT-0 à ESCRT-III impliquées dans divers mécanismes cellulaires essentiels et notamment dans la biogenèse des compartiments endosomaux appelés corps multivésiculaires. De ce fait, la machinerie ESCRT est impliquée dans le transport, le recyclage ou la dégradation de récepteurs membranaires ubiquitinylés et par conséquent le contrôle de leur activité et des voies de signalisations qui leurs sont associées. L’implication de cette machinerie dans la régulation du processus de myogenèse reste néanmoins à ce jour non explorée. Des études ont montré que l’expression et la distribution cellulaire de la protéine HRS/HGS de la sous unité ESCRT-0 étaient dynamiques au cours de la myogenèse et que son inhibition bloquait drastiquement la différenciation des myoblastes en myotubes.
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