Moelle osseuse et production de spermatozoïdes : Découvrez les secrets étonnants de la fertilité masculine

Introduction

La production de spermatozoïdes, ou spermatogenèse, est un processus complexe et continu qui se déroule dans les testicules. Ce processus est essentiel pour la fertilité masculine et est influencé par divers facteurs, notamment hormonaux, génétiques et environnementaux. La moelle osseuse, bien que principalement connue pour la production de cellules sanguines, joue également un rôle indirect mais crucial dans la spermatogenèse, en particulier en ce qui concerne le système immunitaire et la réparation des tissus testiculaires. Cet article explore en profondeur la relation entre la moelle osseuse et la production de spermatozoïdes, en mettant en lumière les mécanismes impliqués, les impacts des traitements médicaux tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, ainsi que les perspectives de préservation de la fertilité.

Le Processus de Spermatogenèse

La spermatogenèse est un processus continu qui se déroule dans les tubules séminifères des testicules. Il comprend plusieurs étapes clés :

Multiplication des cellules souches germinales: Chez l'homme, les cellules souches germinales existent dès la naissance dans les testicules. Jusqu'à la puberté, le renouvellement des cellules est lent et n'aboutit pas à des cellules matures. Une fois la puberté commencée, ces cellules vont se multiplier et être en constant renouvellement.
Différenciation et maturation: Les cellules souches germinales se différencient en spermatocytes, puis en spermatides, qui se transforment finalement en spermatozoïdes. Ce processus complet dure environ 67 jours. Les cellules de Sertoli assurent le support, la nutrition et la protection des cellules germinales. Elles synthétisent de nombreuses protéines dont les principales sont l’inhibine et l’ABP (Androgen Binding Protein).
Rôle des cellules de Leydig: Les cellules de Leydig sécrètent la testostérone, une hormone essentielle à la spermatogenèse. Elles sont peu sensibles aux effets de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, ce qui explique que ces traitements affectent peu ou pas la sécrétion de testostérone.
Transport et stockage: Les spermatozoïdes matures sont ensuite transportés vers l'épididyme, où ils sont stockés et continuent de mûrir avant d'être éjaculés.

Rôle du Système Immunitaire et des Macrophages Testiculaires

Le système immunitaire joue un rôle paradoxal dans la spermatogenèse. D'une part, il doit tolérer les spermatozoïdes, qui n'apparaissent qu'à la puberté et pourraient être reconnus comme des corps étrangers. D'autre part, il doit protéger les testicules contre les infections et les dommages.

Macrophage testiculaire : Des cellules particulières de l'immunité, les macrophages testiculaires, sont alors mobilisées pour défendre les spermatozoïdes. S'ils sont capables de s'infiltrer sur les sites infectieux pour phagocyter et détruire les agents pathogènes, les macrophages peuvent aussi moduler l'activité du système immunitaire pour protéger le bon fonctionnement et la régénération des organes.
Origines des macrophages : Ces cellules de l'immunité peuvent être d'origine embryonnaire ou se développer dans la moelle osseuse chez l'adulte. Le testicule est divisé en deux compartiments. Le premier type de macrophage testiculaire décrit par les chercheurs se trouve dans le compartiment interstitiel, qui comprend aussi les cellules productrices de testostérone. L'origine de ces macrophages est embryonnaire : ils sont donc présents dès le début de la vie de l'individu. Les macrophages péritubulaires sont eux situés dans le compartiment tubulaire, autour des tubes séminifères qui abritent les précurseurs des spermatozoïdes. En utilisant une nouvelle méthode de traçage cellulaire, les chercheurs ont pu suivre les macrophages péritubulaires provenant de la moelle osseuse jusque dans les testicules. Les résultats ont montré que ce type de macrophages n'apparaissait que deux semaines après la naissance des souriceaux, soit l'équivalent de la puberté chez l'homme. De façon surprenante, une fois établies dans les testicules, les deux populations de macrophages y restent toute leur vie.
Fonction des macrophages : Les macrophages testiculaires jouent un rôle crucial dans la suppression de la réponse immunitaire contre les spermatozoïdes, assurant ainsi la préservation de la fertilité. Ils contribuent également à la réparation des tissus testiculaires en cas de dommage.

Impact des Traitements du Cancer sur la Spermatogenèse

Les traitements contre le cancer, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, peuvent avoir des effets délétères sur la spermatogenèse et la fertilité masculine.

Chimiothérapie : Les médicaments de chimiothérapie agissent de façon non spécifique sur toutes les cellules en renouvellement rapide, y compris les cellules germinales. Les traitements de conditionnement pré-greffe, comme la chimiothérapie à forte dose, ont pour effets secondaires de détruire les spermatozoïdes, ainsi que les cellules souches. Or les cellules souches permettent de constituer un stock. La spermatogénèse n’est possible de manière continue que grâce à ce stock. C’est pourquoi la disparition des cellules souches rend la spermatogenèse impossible. Après une chimiothérapie, les risques sont principalement liés à une classe de médicaments appelés les alkylants. Chez les hommes, les alkylants donnés de façon « conventionnelle » (sans autogreffe) peuvent entraîner des troubles de la fertilité par la diminution du nombre ou de la mobilité des spermatozoïdes (mais pas de la virilité). Les alkylants donnés à forte dose avant autogreffe entrainent un risque d’insuffisance gonadique globale.
Radiothérapie : La radiothérapie cause des altérations de la spermatogenèse. Habituellement, des doses inférieures à 0,8 Grays (Gy) entraînent une oligospermie, des doses de 0,8 à 2 Gy une azoospermie transitoire, et au-delà de 2 Gy une azoospermie définitive. Une récupération totale est possible dans les deux ans. Elle peut s'observer dès 0,1 Gy. Au-delà de 2-3 Gy, l'azoospermie s'observe dès les deux premiers mois suivant l'exposition et dure au moins 3 ans. Une irradiation englobant l’hypophyse ou l’hypothalamus peut entrainer une insuffisance gonadique, en général définitive. Depuis longtemps, il a été montré que la radiothérapie, quand elle englobe les ovaires ou les testicules, entraine un risque d’insuffisance gonadique définitive. C’est pourquoi les radiothérapeutes essaient au maximum d’éviter d’irradier ces organes pendant les traitements.
Cancers eux-mêmes : De nombreuses études ont montré que les cancers du testicules ou la maladie de Hodgkin avaient un effet direct sur les cellules produisant les spermatozoïdes, probablement par un effet délétère sur la commande hypothalamo-hypophysaire et/ou un phénomène immunitaire.

Préservation de la Fertilité : Options et Techniques

Compte tenu des risques que représentent les traitements du cancer pour la fertilité masculine, il est essentiel de proposer des options de préservation de la fertilité aux patients concernés.

Cryoconservation de sperme : Elle est proposée systématiquement à tout sujet jeune ou tout sujet le désirant. Elle doit être effectuée avant la chimiothérapie mais aussi avant le bilan d’extension qui altère la spermatogenèse (anesthésie générale, examens scanners et radiographies standards centrés sur le pelvis). Il faut savoir que parfois la conservation est impossible en cas de difficultés de recueil, d’une insuffisance des spermatozoïdes en nombre (< 40 millions/ml) et en mobilité (< 60 %), du fait de la maladie. Les premières banques de sperme ont été créées en 1970. Les spermatozoïdes sont congelés dans l’azote liquide grâce à des paillettes en plastique, sans aucune limitation de durée. Nous savons utiliser des spermatozoïdes congelés puis décongelés pour en faire des embryons qui donneront naissance à des bébés.
Cryoconservation de pulpe testiculaire : La cryoconservation de pulpe testiculaire est la technique proposée. Avant de recevoir le traitement, le tissu est prélevé pour conservation. La loi de bioéthique de 1994 a été révisée en 2004: toute personne atteinte de pathologie ou devant subir une intervention à risque doit au moins être informée des techniques de préservation de sa fertilité. Par incision de la peau, un échantillon de testicule est prélevé (le testicule grandit peu de la naissance jusqu’à 8 ans). Le prélèvement est transmis au laboratoire, pour être découpé en petits morceaux en présence d’un cryoprotecteur pour protéger les cellules. Un automate de congélation congèle ensuite les cellules pour les conserver. Aucune réutilisation du tissu testiculaire immature n’a encore permis de restaurer la fertilité d’un enfant devenu adulte. Cette technique demeure donc encore au stade expérimental. Elle est cependant proposée dès à présent aux enfants dans l’espoir de progrès scientifique futurs, pour que le tissu testiculaire puisse être réutilisé plus tard.
Techniques futures :
- Culture in vitro : Les petits fragments sont cultivés pour qu’ils se différencient. L’intérêt pour les patients leucémiques est d’éviter que des cellules malignes soient réinjectées dans les testicules. Cette technique fonctionne chez la souris, qui représente un excellent modèle de travail, malgré les différences par rapport à l’humain. Les chercheurs ont placé des petits fragments de tissu dans des boîtes de culture, en introduisant les hormones dans le milieu. Trois mois après, le tissu est entré en différentiation. Après fracture des tubes, les spermatozoïdes ont été récoltés puis utilisés pour réaliser une fécondation in vitro. Par ailleurs, une équipe belge a mis au point en 2017 les conditions expérimentales in vitro pour cultiver du tissu testiculaire pré-pubère humain et d’en préserver la structure. La technique In vitro est donc intéressante car elle évite le risque de réintroduction de la maladie.
- Injection de cellules souches : La technique consiste à n’extraire du tissu que des cellules souches. Ces cellules ont la capacité de se multiplier. Une fois injectées dans le corps, les cellules sont soumises à l’environnement (FSH, testostérone…), ce qui va les influencer et ainsi leur permettre d’arriver à maturation.
- Greffe de tissu testiculaire : Une autre stratégie consiste à prendre un fragment entier de tissu, le recoudre dans le testicule, le revasculariser, puis le baigner d’hormones pour obtenir une différenciation des cellules. Les spermatozoïdes obtenus sont alors placés dans un ovocyte pour produire un embryon in vitro. Cette technique est très bien maîtrisée pour les couples infertiles.
- Xénogreffe et autogreffe : Une xénogreffe a été réalisée : un tissu de singe a été greffé sur le dos d’une souris. Le greffon a grossi, des spermatozoïdes en ont été extraits, pour les réinjecter sur une femelle singe, ce qui a donné des bébés singes. Un article a été publié dans la revue Science à propos d’une autogreffe chez le macaque adulte. Un fragment de testicule a été prélevé sur le singe lorsque celui-ci était prépubère. Ce fragment lui a été regreffé à l’âge adulte et la taille de ce fragment a par la suite augmenté. Quelques mois plus tard, des spermatozoïdes ont pu être extraits puis transférés par micro-injections pour féconder un œuf. Selon le docteur Barrault-Lange, il s’agit de la technique qui fonctionnera le mieux chez l’humain.
- Réinjection de cellules souches : Une autre expérience a été réalisée chez des singes adultes et pré-pubères. Un testicule entier est retiré au singe. Les cellules sont conservées en suspension. Les singes sont ensuite traités au Busulfan qui les rend complètement stériles. Douze semaines après le traitement, on vérifie que le testicule est dépourvu de cellule souche. La suspension cellulaire est alors réinjectée à la sortie du testicule. La spermatogénèse réapparait au bout de 20 semaines. Malheureusement, les chercheurs n’ont pas pu transférer l’embryon obtenu, faute de moyens financiers suffisants. La greffe maintient la cellule souche dans son environnement naturel.

Recherches et Perspectives Futures

La recherche sur la spermatogenèse et la préservation de la fertilité masculine est en constante évolution. Plusieurs axes de recherche prometteurs sont explorés :

Culture in vitro de cellules germinales : Des équipes travaillent à développer des techniques de culture in vitro permettant de produire des spermatozoïdes à partir de cellules souches germinales ou de pulpe testiculaire. Le Pr Karim Nayernia et son équipe de l'université de Newcastle et du NorthEast England Stem Cell Institute (NESCI) ont annoncé avoir développé une nouvelle technique permettant de fabriquer des spermatozoïdes humains en laboratoire et ce à partir d'une lignée de cellules souches embryonnaires obtenues après la destruction d'un embryon humain de sexe masculin et donc porteur des chromosomes XY. Cette technique est à base d'un cocktail de facteurs de croissance, de nutriments et d'acide rétinoïque.
Manipulation génétique : Une des applications possibles de cette technique serait de modifier génétiquement la cellule souche avant de la transplanter. Or la manipulation génétique demeure pour l’heure interdite en France.
Amélioration des techniques de cryoconservation : Des efforts sont déployés pour améliorer les techniques de cryoconservation de sperme et de pulpe testiculaire, afin d'optimiser la survie et la fonctionnalité des cellules après décongélation. De nombreuses techniques de bio-ingénierie sont utilisées pour améliorer les conditions de culture in vitro.

Aspects Légaux et Éthiques

La préservation de la fertilité masculine soulève des questions légales et éthiques importantes.

Information et consentement : La loi de bioéthique de 2004 impose d'informer toute personne susceptible de voir sa fertilité affectée par un traitement médical des options de préservation disponibles.
Anonymat des dons : Le don de spermatozoïdes est encadré par la loi de bioéthique de 2004. le don est anonyme : donneurs et receveurs ne peuvent connaître leurs identités respectives. Par ailleurs, la loi française impose qu’aucun lien n’existe entre le donneur de spermatozoïdes et l’enfant né de son don.
Utilisation des tissus cryoconservés : Les conditions d'utilisation des tissus cryoconservés, notamment en cas de décès du patient, doivent être clairement définies et respectées.

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Moelle osseuse et production de spermatozoïdes: Une exploration des mécanismes et des enjeux de la fertilité masculine