Introduction
Le développement embryonnaire de la moelle épinière est un processus complexe et fascinant qui débute très tôt pendant la grossesse. Il implique une série d'étapes finement orchestrées, allant de la formation de la plaque neurale à la différenciation des cellules nerveuses, en passant par la neurulation et la mise en place des axes de polarité. Ce développement est essentiel pour la mise en place du système nerveux central et pour assurer le bon fonctionnement du corps tout au long de la vie.
Neurulation : La formation du tube neural
La neurulation est une étape cruciale du développement embryonnaire au cours de laquelle l'ectoderme se différencie en trois parties distinctes : une partie neurale, une partie épidermique et, chez les vertébrés, une partie intermédiaire appelée la bordure neurale. C'est pendant cette étape que le neuroderme subit d'importants mouvements morphogénétiques, aboutissant à la formation du tube neural dorsal.
Mécanismes cellulaires et moléculaires de la neurulation
La neurulation est un processus complexe qui implique plusieurs mécanismes cellulaires et moléculaires. La dépression dans la plaque neurale qui initie la formation de la gouttière neurale dépend de la constriction apicale des cellules de la ligne médiane. Cette constriction apicale dépend des interactions entre l'actine et la myosine, et des régulateurs de l'actine et de la myosine sont nécessaires pour la fermeture de la plaque neurale.
Le régulateur du réseau d’actine p190Rho-GAP est un inactivateur de la petite GTPase Rho qui participe à l’organisation des microfilaments d’actine dans la cellule. La perte du régulateur de l'interaction actine-myosine Shroom entraîne une augmentation de la surface cellulaire apicale dans le neuroépithélium crânien, ce qui correspond à un défaut de constriction apicale. Au contraire, la surexpression de Shroom provoque une constriction apicale ectopique de cellules de l’ectoderme qui ne participent habituellement pas au tube neural. Shroom agit en contrôlant la localisation de ROCK (Rho-associated kinase) qui phosphoryle et active la myosine-II non musculaire en la phosphorylant sur sa sérine 19.
Des réarrangements planaires sont aussi nécessaires pour les mouvements de la neurulation et ils contribuent à rétrécir et à plier la plaque neurale. Aux stades ultérieurs de la fermeture, les cellules aux bords de la plaque neurale forment des protrusions avant l’apposition au début des événements de fusion épithéliale.
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Pour la dernière étape de la neurulation où a lieu une « fusion » épithéliale, les cellules individuelles ne fusionnent pas réellement les unes avec les autres, mais les cellules situées aux bords des tissus apposés forment des adhérences de novo pour créer un épithélium continu. La fermeture du tube neural implique ainsi un type particulier de fusion épithéliale, dans laquelle deux tissus distincts doivent fusionner et se remodeler : le neuroépithélium pseudostratifié et l’ectoderme de surface squameux. Initialement, chacun de ces deux tissus forment une couche ectodermique continue ; cependant, lors de la fusion du pli neural, la continuité de cet épithélium est interrompue aux jonctions bilatérales NE/ES, et de nouvelles adhérences se forment entre les épithéliums accolés de chaque côté.
Adhérence cellulaire et neurulation
La neurulation s’accompagne aussi de changements d’adhérences cellulaires. L’ectoderme de la souris exprime initialement la E-cadhérine mais au cours de la neurulation, la plaque neurale destinée à devenir le tube neural, éteint l’expression de la E-cadhérine et exprime la N-cadhérine à la place. L’absence de N-cadhérine provoque une déformation du tube neural chez la souris. Cependant, des études complémentaires montrent que l’architecture épithéliale du neurectoderme semble normale chez les souris N-cad-/- indiquant qu’une autre cadhérine compense son absence.
Calendrier de la neurulation
La fermeture du tube est précoce dans la zone médiane du corps mais que le tube est encore ouvert aux deux extrémités. La fermeture du tube neural à l’extrémité antérieure (au neuropore antérieur ou céphalique) se fait généralement entre le 26ème et le 27ème jour de développement.
Anomalies de fermeture du tube neural
L’échec de la fermeture complète du tube neural entraîne des malformations congénitales : anencéphalie quand pas de fermeture à l’avant et spina bifida quand pas de fermeture à l’arrière. Les anomalies de fermeture du tube neural sont parmi les malformations congénitales humaines les plus courantes, affectant 1 grossesse sur 1000 dans le monde. Comprendre les mécanismes par lesquels la plaque neurale des vertébrés se replie et fusionne pour former un tube neural fermé est donc d’une importance primordiale pour mieux comprendre l’origine de ces anomalies et pour développer des méthodes pour leur prévention.
Spécification et régionalisation du tube neural
Une fois le tube neural formé, il subit une régionalisation le long de l'axe antéro-postérieur et dorso-ventral. La plaque neurale est significativement plus large dans la région crânienne par rapport à la moelle épinière, ce qui suggère que des mécanismes distincts sont nécessaires pour la fermeture du cerveau en développement. De plus, des signaux régionalisés produisent des destins cellulaires distincts le long de l’axe antéro-postérieur et dorso-ventral du tube neural. Les positions dorso-ventrales correspondent à des positions médio-latérales dans la plaque neurale avant la fermeture du tube neural.
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Rôle des voies de signalisation
Les identités neuronales à différentes positions médio-latérales dans la plaque puis dorso-ventrales dans le tube sont régulées par les protéines sécrétées Shh, Wnt et BMP, avec des niveaux élevés de Shh produisant des destins cellulaires ventraux, des niveaux modérés de Shh et de BMP produisant des destins cellulaires intermédiaires et des niveaux élevés de Wnt et BMP produisant des destins cellulaires dorsaux. BMP agit donc comme un morphogène qui a une action dorsalisatrice en fonction de sa concentration et s’oppose à l’action ventralisatrice de Shh.
Les gradients de BMP/Wnt et celui de Shh établissent une polarité dorso-ventrale dans le tube neural (avec les motoneurones (MNs) par exemple qui se développent dans la région ventrale) et les gradients de FGF/acide rétinoïque (RA) et Wnt établissent une polarité antéro-postérieure (avec, de manière simplifiée, FGF exprimé aux extrémités antérieure et postérieure du tube neurale et l’acide rétinoïque dans les régions intermédiaires).
La bordure neurale
La bordure neurale qui se situe entre le futur tube neural et le futur épiderme donne deux types de cellules : les cellules de la crête neurale (CCN) et les cellules des placodes (pour ces dernières seulement dans la bordure neurale antérieure). Les CCN donnent naissance à la plupart des neurones et des cellules gliales du système nerveux périphérique, aux cellules de la médullosurrénale, à une grande partie du squelette craniofacial, aux mélanocytes et aux vaisseaux à la sortie du cœur.
Expression de gènes dans la bordure neurale
Pax3, Zic1 et Msx1 sont exprimés à la bordure neurale, l’expression de Six1 délimite l’ectoderme préplacodal qui donne naissance aux placodes, Sox2 est exprimé dans la plaque neurale et Epk marque l’ectoderme non neural. Il existe un chevauchement partiel entre Pax3 et Sox2 dans la plaque neurale latérale correspondant à la future partie dorsale du tube neural ; et aussi le chevauchement de Zic1 et Six1 dans l’ectoderme préplacodal. Pax3, Zic1 et Hes4 sont exprimés dans la bordure neurale, Sox2 est exprimé dans la plaque neurale avec une chevauchement partiel avec Pax3 dans la plaque neurale latérale et Epk est exprimé dans l’ectoderme non neural.
Développement du cerveau à partir du tube neural
La partie antérieure du tube neural présente un renflement, correspondant à une vésicule unique. Il s’agit là de l’ébauche du système nerveux céphalique. Le tube neural est représenté selon l’axe antéro-postérieur (A - P). La vésicule initiale (à peine observable in vivo) donne naissance à trois vésicules : le prosencéphale (antérieur), le mésencéphale (moyen), et le rhombencéphale (postérieur). Le prosencéphale se divise ensuite en un télencéphale antérieur et un diencéphale, tandis que le rhombencéphale donne le métencéphale et le myélencéphale (postérieur). A ce stade, le tube neural antérieur est donc composé de cinq vésicules.
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Ontogenèse du cerveau fœtal
La formation du cerveau in utero est un processus complexe et finement régulé qui commence dès les premières semaines de grossesse et qui continue jusqu’à l’âge adulte, aux alentours de 25 ans. C’est au cours de cette période que le cerveau se dessine : les structures cérébrales se forment et les premières connexions neuronales se mettent en place. Environ 3 semaines après la fécondation, l’embryon est un amas de cellules sphériques organisé en trois couches. Certaines cellules, sous l’exposition de molécules particulières, s’orientent vers un destin neuronal. C’est-à-dire qu’elles seront uniquement capables de former le tissu nerveux et de donner naissance aux neurones ou cellules gliales. Ces cellules sont issues d’une des couches de l’embryon et forment ce qu’on appelle la plaque neurale.
Développement du cerveau après la fermeture du tube neural
Après la fermeture du tube neural qui se déroule aux environs de la 4ème semaine, l’organisation primaire du système nerveux central se met en place selon l’axe antéro-postérieur du tube. La partie antérieure du tube deviendra le cerveau antérieur, qui comprend les hémisphères cérébraux, le thalamus et l’hypothalamus et les ganglions de la base. Les cellules situées au centre deviendront le mésencéphale, une structure jouant un rôle important dans les réflexes visuels et auditifs. La partie la plus à l’arrière du tube donnera naissance au rhombencéphale composé du bulbe rachidien, du pons et du cervelet.
Les futurs neurones commencent à se multiplier très tôt pour occuper l’espace dans le cerveau en devenir. Leur vitesse de multiplication atteint jusque 4000 à 5000 neurones par seconde. Ils naissent dans la partie la plus interne du tube appelée « la zone ventriculaire » car cette zone deviendra par la suite les ventricules du cerveau, à savoir les cavités internes du cerveau dans lesquelles circule le liquide céphalorachidien. Les neurones tout juste produits voyagent jusqu’à leur destination finale. Cette migration est essentielle pour la formation des circuits neuronaux complexes qui sous-tendent les fonctions cognitives et comportementales de l’enfant. Les neurones migrent selon un sens inversé, à savoir que les plus anciennes cellules se retrouvent dans la couche la plus profonde du cortex et les plus récentes dans les couches externes.
Une fois arrivé à destination, le neurone se différencie selon sa localisation dans le cerveau, c’est-à-dire qu’il se spécialise pour remplir des fonctions spécifiques. Le neurone doit ensuite communiquer avec les neurones avoisinants par l’intermédiaire de connexions chimiques ou électriques : les synapses. Pour cela il va développer des axones, et des dendrites. Ce processus nommé synaptogénèse est extrêmement important pour la formation des circuits neuronaux, créant les premières activités cérébrales.
Au cours du développement, de nombreuses cellules neurales (neurones ou cellules gliales) sont produites en surplus. Ces cellules seront éliminées par un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. Il s’agit d’un mécanisme physiologique qui permet « d’affiner » les circuits neuronaux en développement. Environ la moitié des neurones produits meurent par apoptose. A noter que jusqu’au stade de la synaptogenèse, les étapes du développement du cerveau sont largement déterminées par les gènes.
Le dernier processus impliqué dans le développement du cerveau est appelé myélinisation. Au bout de trois mois de gestation, le cerveau subit une croissance rapide et sa taille est multipliée. À ce stade, le cerveau antérieur se développe plus rapidement que les autres régions. Vers six mois, le cortex cérébral commence à se séparer en lobes qui se spécialiseront par la suite pour effectuer des fonctions spécifiques. Le cortex devient la structure prédominante. Au cours du deuxième trimestre (aux environs de la 25ème semaine de gestation), les six couches du cortex sont complètes. Toutefois, le cortex commence à être fonctionnel à partir de la fin du troisième trimestre.
Les fonctions cérébrales ne se développent pas au même rythme. Ainsi les fonctions sensorimotrices, c’est-à-dire impliquant les sens et sensations ainsi que les activités motrices sont les premières à être fonctionnelles. L’apparition des premières connexions vers la 7ème semaine de grossesse permet au fœtus de se mouvoir de manière spontanée et visible par ultrasons. Toutefois, le cortex n’étant pas encore mature, ces mouvements ne sont pas volontaires à ce stade. Les sens commencent à se développer dès la huitième semaine, avec la sensibilité au toucher, puis peu après l’odorat se développe également. Ensuite place au goût, à l’ouïe et la vue. Le bébé peut alors bouger, entendre, goûter au liquide et ressentir les pressions exercées de l’extérieur. Une étude montre que le fœtus va se mouvoir en réaction aux sons environnant dès le début du deuxième trimestre.
Ces premières fonctions correspondent aux régions cérébrales qui se développent plus rapidement et qui sont responsables du traitement des stimuli externes, tels que les sons et les mouvements. Ces régions sont également les premières à être recouvertes de myéline.
Facteurs influençant le développement du cerveau
Si le développement du cerveau est perturbé lors de la grossesse, cela peut entraîner des conséquences sévères sur le fonctionnement du cerveau à long terme. Certains troubles neurodéveloppementaux comme l’épilepsie sont associés à des anomalies dans la migration neuronale : les cellules ne se trouvent pas à leur place. Des études ont également suggéré que l’autisme pourrait être lié à des dysfonctionnements dans la synaptogénèse ou dans la formation des différentes couches du cortex, bien que les causes exactes ne soient pas encore claires. Ces perturbations sont largement influencées par des stimuli environnementaux.
Le développement du cerveau in utero est influencé par de nombreux facteurs environnementaux, tels que la nutrition maternelle, le stress maternel, l’exposition à des toxines, des inflammations ou encore la consommation d’alcool et de drogues. Par exemple, la prise d’alcool et de drogue serait impliquée dans une mauvaise migration neuronale.
Il est important de poursuivre les recherches sur le développement du cerveau in utero, en particulier pour mieux comprendre les facteurs qui peuvent avoir un impact négatif et pour développer des stratégies de prévention et de traitement qui pourraient bénéficier à plusieurs troubles neurodéveloppementaux.
Le rôle de l'acide folique
Certains nutriments favorisent le bon développement du cerveau du bébé. C’est le cas de la vitamine B9 et plus spécifiquement de l’acide folique. Ce nutriment peut être prescrit par le médecin avant la grossesse, lorsqu’il y a un projet de bébé, et en début de gestation. Il est important de réaliser toutes les échographies prévues pendant la grossesse, afin de prévenir les anomalies du bébé, comme le spina-bifida. La prise d’acide folique permet de se prémunir de cette anomalie du tube neural.
Modèles de développement du système nerveux central humain
Une équipe d’ingénieurs et de biologistes a mis au point « un modèle complet des premiers stades du système nerveux central humain ». Contrairement aux organoïdes précédemment développés, focalisés sur une partie et « désorganisés », ce « modèle » récapitule le développement des trois sections du cerveau embryonnaire et de la moelle épinière « simultanément ».
Les scientifiques sont partis d’une rangée de cellules souches de la taille du tube neural d’un embryon de quatre semaines, soit environ 4 millimètres de long et 0,2 millimètre de large. Les chercheurs ont ajouté un gel qui a permis aux cellules de se développer en trois dimensions et des signaux chimiques qui les ont incitées à devenir des précurseurs de cellules neurales. Les cellules ont formé une structure tubulaire. Ensuite, ils ont introduit des signaux chimiques qui ont aidé les cellules « à se repérer dans la structure et à évoluer vers des types de cellules plus spécialisés ». L’équipe a cultivé les cellules pendant 40 jours, « simulant le développement du système nerveux central jusqu’à environ 11 semaines après la fécondation ». Bien que le modèle soit « fidèle à de nombreux aspects du développement précoce du cerveau et de la moelle épinière », les chercheurs notent plusieurs « différences importantes », comme la formation du tube neural qui « est très différente ».
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