La trisomie 21, également appelée syndrome de Down ou mongolisme, est une anomalie chromosomique congénitale touchant environ un enfant sur 650. En France, on estime qu'une naissance sur 2000 est concernée par cette pathologie. En Europe, le nombre de patients atteints de trisomie 21 s'élève à 400 000. Cette maladie est généralement due à la présence d'un chromosome supplémentaire. Le diagnostic de la trisomie 21 peut être évoqué devant la présence de certains symptômes caractéristiques chez un enfant. L'établissement d'un caryotype (carte d'identité génétique) est nécessaire pour confirmer le diagnostic. Le diagnostic prénatal est également possible pour cette pathologie.
Manifestations Cliniques de la Trisomie 21
Les symptômes de la trisomie 21 sont souvent reconnaissables dès la naissance. Les signes physiques incluent des yeux plus écartés avec une fente palpébrale oblique, bordée d'un repli cutané (épicanthus). L’arrière de la tête est large et aplati, le visage est rond, le nez petit et retroussé, et la langue, souvent volumineuse, peut ressortir de la bouche. Les enfants atteints de trisomie 21 ont une croissance lente et une puberté tardive, et sont généralement de petite taille.
D'autres symptômes peuvent accompagner ces caractéristiques physiques, tels que des troubles de la sensibilité (diminution de la perception de la douleur), des troubles métaboliques (hypoglycémie, carences en vitamines) et une hypotonie musculaire. Un déficit immunitaire est fréquemment observé, rendant les enfants plus vulnérables aux infections. Certains patients peuvent présenter des malformations, notamment cardiaques. Les personnes atteintes de trisomie 21 sont également plus susceptibles de développer des leucémies aiguës et de présenter un vieillissement précoce (troubles de la vue, troubles auditifs, sénilité).
Les caractéristiques cliniques comprennent une déficience intellectuelle de degré variable (souvent légère), une hypotonie musculaire quasi constante et une laxité articulaire, associées à des signes morphologiques, des malformations (concernant la moitié des cas) et des risques accrus de complications médicales tout au long de la vie. Les caractéristiques morphologiques (à savoir, fentes palpébrales ascendantes, épicanthus, nuque plate, visage rond, petit nez, pli palmaire unique bilatéral) peuvent être légères et ne sont pas pathognomoniques.
Diagnostic Prénatal : Évolution des Méthodes
Jusqu'à récemment, la trisomie 21 était diagnostiquée pendant la grossesse par amniocentèse. Le dépistage prénatal a considérablement évolué avec l'introduction du Dépistage Prénatal Non-Invasif (DPNI), un test de dépistage pour la trisomie 21, ainsi que pour les trisomies 13 et 18, moins connues.
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Dépistage Combiné du Premier Trimestre
La procédure actuellement en vigueur est le dépistage combiné du premier trimestre, basé sur la mesure échographique de la clarté nucale et le dosage des marqueurs sériques. La clarté nucale est l'épaisseur de la nuque du fœtus, mesurée par échographie, et la longueur cranio-caudale (la longueur entre le sommet du crâne et le coccyx). Grâce à des courbes statistiques, on sait qu’à une certaine longueur cranio-caudale doit correspondre une épaisseur donnée de la clarté nucale. Les marqueurs sériques sont des protéines (la protéine bêta hCG et la protéine A) fabriquées d’abord par le trophoblaste puis par le placenta - et qui circulent dans le sang de la mère. L’âge de la mère : le risque de survenue d’une trisomie 21 augmente avec l’âge maternel. Le dépistage combiné consiste à utiliser un logiciel de calcul intégrant les résultats de l’échographie, ceux de la prise de sang maternel et l’âge de la mère. On obtient ainsi un chiffre traduisant le niveau de risque d’avoir un bébé trisomique (très faible, intermédiaire ou élevé). Seuls des laboratoires ayant reçu un agrément spécifique sont habilités à procéder à ces calculs. A ce stade du dépistage, il s’agit de l’évaluation d’un risque et non pas d’un diagnostic définitif. Si le risque est inférieur à 1/1000, on considère que la probabilité que l’enfant soit trisomique est très faible. Cette évaluation du risque pourra être revue ultérieurement, par exemple si l’échographie du 2ème trimestre révèle une malformation cardiaque.
Le DPNI : Une Alternative Non-Invasive
Le DPNI repose sur la présence d'ADN fœtal dans le sang maternel. Il est possible grâce à une nouvelle méthode (Next Generation Sequencing) capable de compter l'intégralité des séquences génétiques présentes dans un échantillon de sang maternel, et donc de détecter la présence d'une anomalie génétique.
Ce test est rapide, fiable (les faux négatifs sont estimés à 0,08% seulement) et non invasif puisqu'une simple prise de sang est suffisante. En 2017, la Haute Autorité de Santé (HAS) a publié des recommandations concernant la place des tests ADN dans le sang maternel pour le dépistage de la trisomie 21 chez le fœtus.
A l’issue de cela, lorsque le risque estimé est supérieur à 1/250, une confirmation diagnostic par la réalisation d’un caryotype fœtal est proposée. En effet, auparavant, cette confirmation nécessitait la réalisation d’un examen invasif (amniocentèse ou choriocentèse) qui comporte des risques de perte du fœtus. On estime que sur 18 500 examens invasifs réalisés en 2014, 750 d’entres eux ont confirmé une trisomie, soit 1 cas pour 25 examens invasifs réalisés.
Le DPNI ne remplace pas l'amniocentèse, mais il permet de limiter le recours à cet examen invasif. La HAS recommande qu'un DPNI soit proposé à toutes les femmes enceintes dont le niveau de risque de la trisomie 21 fœtale est supérieur à 1/1000 après un dépistage combiné du 1er trimestre (ou à défaut un dépistage par les marqueurs seuls du 2e trimestre). Ce risque est estimé en fonction de trois critères : l'âge de la mère, le dosage des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale. Il est également préconisé qu'un caryotype fœtal soit proposé d'emblée à toutes les femmes enceintes dont le niveau de risque de la trisomie 21 dépasse 1/50.
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Le DPNI représente une innovation importante. Il permet d'améliorer les performances du dépistage de trisomie 21 fœtale en augmentant le taux de détection et en permettant un diagnostic plus précoce. On réalise alors un DPNI (dépistage prénatal non invasif) effectué à partir d’une simple prise de sang chez la mère, donc sans aucun risque pour la grossesse. Cet examen consiste à étudier les fragments d’ADN du placenta qui circulent librement dans le sang maternel et à détecter une éventuelle surreprésentation des fragments issus des chromosomes 21. Si cette surreprésentation est mise en évidence, le DPNI est positif. En cas de DPNI positif, il est hautement probable (à plus de 99%) que le fœtus soit porteur d’une trisomie 21. Beaucoup de mères préfèrent tout de même effectuer le DPNI en amont pour ne pas s’exposer inutilement au risque de fausse couche engendré par ces deux techniques de prélèvement (0,5% pour l’amniocentèse, 0,7% pour la choriocentèse).
Amniocentèse et Prélèvement de Villosités Choriales
L’amniocentèse permet de diagnostiquer avec certitude si le fœtus est atteint de la trisomie 21. Ce dépistage est effectué entre la 15ème et la 22ème semaine de grossesse. Il consiste en une analyse du liquide amniotique prélevée directement de l’utérus de la femme enceinte. L’amniocentèse comporte certains risques, qui peuvent aller jusqu’à la perte du fœtus. Le prélèvement de fragments de placenta, appelé aussi prélèvement de villosités choriales, permet de certifier si le fœtus est porteur d’une anomalie chromosomique. Il se fait à travers la paroi abdominale ou par le vagin entre la 11ème et la 13ème semaine de grossesse.
Analyse de l’ADN Libre Circulant (ALC)
Le plasma contient toujours de l’ALC, fait de petits fragments d’ADN provenant de la dégradation de cellules endothéliales. Un dépistage prénatal non invasif (NIPT) basé sur ce principe est désormais commercialisé en France, il est proposé aux femmes de risque intermédiaire (risque évalué entre 1 / 1000 et 1 / 51 par dépistage classique) dans le but de limiter le nombre de DPN invasifs. Le dépistage par analyse de l’ADN libre circulant (DPNI) consiste à analyser du matériel génétique qui circule librement dans le sang maternel. Ce matériel génétique est composé de fragments d’ADN d’origine maternelle et placentaire (reflet de l’ADN fœtal). À partir d’une prise de sang, il est possible de doser les différents fragments d’ADN présents dans votre sang et de déterminer la quantité d’ADN provenant des chromosomes 13, 18 et 21. S’il existe une quantité normale d’ADN provenant du chromosome 21, le risque de Trisomie 21 revient très faible pour la grossesse en cours. D’autres anomalies chromosomiques peuvent parfois être détectées avec une fiabilité beaucoup plus réduite. En cas de résultat positif (détection d’une Trisomie 21), il doit être confirmé par un examen diagnostic afin d’établir le caryotype fœtal complet, seule analyse fiable à 100% vis à vis de la trisomie 21. En effet, un résultat peut être faussement positif notamment dans de rares cas où l’anomalie n’est présente que dans le placenta et pas chez le fœtus, puisque l’ADN étudié provient du placenta. A noter qu’un échec technique est possible.
Importance de l'Information et du Conseil
Dans l'idéal, les modalités de dépistage et de diagnostic d'une trisomie 21 doivent être expliquées à la future maman, ou au couple, au cours de la première consultation lors de la grossesse. Il est essentiel d'évoquer dès cette première rencontre l'ensemble des étapes possibles du dépistage afin de diminuer l'anxiété des futurs parents, et de leur laisser un temps de réflexion suffisant pour la prise de décision.
L'information délivrée par les médecins et autres professionnels de santé a pour objectif de permettre à chacun de comprendre ce qu'est la trisomie 21. Il est important de préciser les modalités de dépistages existantes avec leurs avantages et leurs inconvénients. La notion de risque doit également être bien comprise des patientes, avec une distinction claire entre risque et diagnostic de certitude. La HAS diffusera prochainement un document expliquant aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21. Il pourra être remis lors de la première consultation, en écho aux explications apportées. Cet entretien s’adresse aux couples avec risque accru / ATCD de grossesse ou d’enfant atteint de T21. Il a pour but d’évaluer le risque de T21 pour une future grossesse, et d’envisager les stratégies de prévention.
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Aspects Génétiques et Types de Trisomie 21
Chacune des cellules de l’organisme abrite 46 chromosomes, classés en 23 paires : ainsi, nous avons 2 chromosomes n°1, 2 chromosomes n°2, 2 chromosomes n°3, etc. Une personne atteinte de trisomie 21 possède 3 chromosomes n°21 au lieu de deux. Il arrive aussi, mais cela est rare, que le 3ème chromosome 21 ne soit pas présent dans toutes les cellules de l’organisme mais seulement dans certaines.
Dans 95 % des cas, la trisomie 21 est due à un chromosome 21 supplémentaire indépendant (47,+21), provenant d'une non-disjonction accidentelle lors de la méiose. Entre 2 à 3 % de ces cas sont de type mosaïque.
La trisomie 21 est due à la présence d’un troisième chromosome 21, créé par une anomalie qui se produit lors de la division cellulaire. Dans 95% des cas de trisomie 21, ce chromosome excédentaire se trouve dans toutes les cellules de la personne. C’est ce qu’on appelle la trisomie libre. Ce qui leur confère 47 chromosomes dans chacune de leurs cellules au lieu de 46.D’autres types, moins connues, du syndrome de Down existent. Pour environ 2% des personnes trisomiques, on retrouve des chromosomes excédentaires dans seulement une partie des cellules de l’organisme. Dans environ 3% des cas de personnes atteintes de la trisomie 21, seulement une partie du chromosome 21 est surnuméraire.
Chez les parents d'un enfant atteint de trisomie 21 de forme la plus courante, le risque de récurrence n'est que légèrement modifié (1 % jusqu'à l'âge de 40 ans, lié à l'âge maternel ensuite). En cas de trisomie 21 causée par une translocation, le risque n'est élevé que si l'un des parents présente un réarrangement équilibré.
Prise en Charge et Qualité de Vie
La trisomie 21 est une maladie incurable pour laquelle il n'existe aucun traitement spécifique. La finalité de la recherche thérapeutique est d’améliorer grâce à des traitements les fonctions intellectuelles et cognitives des patients.
La kinésithérapie, la thérapie psychomotrice et l'orthophonie précoces (y compris les outils de communication alternative non verbale, à savoir la langue des signes et l'échange de pictogrammes visant à stimuler la communication précoce et d'induire des compétences à l'oral) sont essentielles. Une personne atteinte de trisomie 21 doit être impliquée le plus tôt possible dans la prise de décision par le biais de l'autodétermination. Afin d'intégrer au mieux les personnes atteintes de trisomie 21 dans la société (c'est-à-dire, permettre à plus de la moitié d'entre elles de lire et d'écrire, même de manière partielle), il convient de proposer un programme bien adapté, axé sur la rééducation, la scolarisation et les aspects sociaux. Les évaluations neuropsychologiques sont importantes pour identifier les difficultés et les capacités spécifiques de chaque personne atteinte de trisomie 21 et ainsi proposer une remédiation cognitive. Un suivi médical adapté est très important afin de détecter et de traiter au plus tôt les complications médicales. Des recommandations ont été publiées en ce sens. A l'âge adulte, un accompagnement, y compris une rééducation, peuvent s'avérer nécessaires.
L’espérance de vie atteint 49 ans en 2002 en France (en progression). Les complications sont nombreuses et incluent des pathologies auto-immunes.
Considérations Éthiques
Le dépistage de la trisomie 21 pose des questions d’éthique auxquelles les élèves sont sensibles et qui peut constituer le centre d’un débat en classe.
- Les trisomiques sont - ils des êtres humains sur le plan juridique ?
- Veut-on un enfant parfait pour remédier à nos propres imperfections ?
- Qu’est - ce que l’eugénisme ?
- Y a-t-il eugénisme dans la mesure où la personne à qui on propose le dépistage est libre de l’accepter ou non ?
Lors de l’annonce diagnostique, il faut parfois focaliser sur des modalités de PEC urgentes, en tenant compte des positions et convictions des parents, envisager et discuter l’IMG en période anténatale (95 % des diagnostics anténataux conduisent à une IMG). Dans certaines conditions, une interruption volontaire de grossesse (IVG) peut être pratiquée sous contrôle médical.
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