L'infertilité, touchant de nombreux couples à travers le monde, est une source de préoccupation majeure. Selon l'Inserm, 1 couple sur 8 en France consulte en raison de difficultés à concevoir un enfant. L'OMS, quant à elle, estime que 48 millions de couples et 186 millions de personnes sont touchés par l’infertilité dans le monde. Les causes de l'infertilité sont multiples, et certains traitements médicamenteux pourraient jouer un rôle dans la difficulté à concevoir des enfants. Parmi ces traitements, les benzodiazépines (BZD) suscitent une attention particulière en raison de leur utilisation répandue et de leurs effets potentiels sur la fertilité et la grossesse. Cet article vise à explorer en détail les liens entre les benzodiazépines, la fertilité et la grossesse, en tenant compte des données scientifiques actuelles et des recommandations médicales.
Qu'est-ce que l'infertilité ?
La fertilité représente la capacité d'un individu à engendrer des enfants, tandis que l'infertilité est définie comme une maladie de l’appareil reproducteur de l’homme ou de la femme qui se manifeste par l'incapacité à réaliser une grossesse après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés. Des millions de personnes dans le monde sont touchées par l'infertilité, entraînant des répercussions sur leur famille et leur vie. On estime qu'environ 1 personne sur 6 en âge de procréer, à l'échelle mondiale, a déjà fait face à l'infertilité à un moment de sa vie. Au sein du système reproducteur masculin, l'incapacité à concevoir est généralement liée à des troubles tels que des difficultés d'éjaculation du sperme, l'absence ou une quantité insuffisante de spermatozoïdes, ainsi que des anomalies dans la morphologie et le mouvement des spermatozoïdes. Dans l'appareil reproducteur féminin, l'incapacité à concevoir peut résulter d'une variété d'anomalies affectant les ovaires, l'utérus, les trompes de Fallope et le système endocrinien, entre autres. En dehors de cette pathologie, certains traitements peuvent influer sur la capacité à concevoir un enfant.
Impact des Benzodiazépines sur la Grossesse et le Nouveau-né
Les benzodiazépines (BZD) peuvent traverser la barrière placentaire et s’accumuler chez le fœtus. Les Benzodiazépines sont déconseillées pendant le premier trimestre de la grossesse (sur-risque de fente labio-palatine (bec de lièvre)). Une étude de registre taïwanaise, menée sur plus de 3 millions de grossesses rapporte un surrisque de fausse couche d’environ 70 % en cas d’usage de benzodiazépines au cours des premiers mois de grossesse. Selon les auteurs, ces résultats incitent à la prudence quant à la prescription de ces molécules durant la grossesse, « leur prescription ne devant être considérée qu’après avoir mûrement pesé les bénéfices et les risques de la mère et de l’enfant ».
Lors de la prise de BZD près du terme, surtout à fortes doses, des hypotonies, des troubles de la succion, une somnolence, des troubles de la déglutition, des syndromes de sevrage ont été observés chez les nouveaux-nés. À long terme, les BZD prises par la mère sur une longue durée pendant la grossesse exposent les enfants à des troubles du comportement. Un risque de symptôme de sevrage néonatal a été décrit chez le nouveau-né en cas d’usage de ces molécules durant la grossesse. Et plusieurs études ont également suggéré un risque accru de fausse couche, mais avec un faible niveau de certitude.
Une équipe taïwanaise s’est attelée à quantifier le risque de fausse-couche associé à l’utilisation de ces molécules durant la grossesse. Cette étude a été menée à partir des registres nationaux de l’Assurance maladie et des naissances taïwanais. Elle a étudié tous les cas de fausses couches rapportés entre la 8e et la 19e semaine d’aménorrhée, sur la période 2004-2018. Le design de l’étude, comparant le risque de fausse couche à la fois en fonction de la période d’exposition et par rapport à des cas contrôles (fausse couche sans exposition aux BZD durant la période à risque) appariés sur l’âge et les comorbidités, permettait de s’affranchir de facteurs confondants. Cela permettait notamment de prendre en compte les variations d’exposition sur la durée, ainsi que l’influence de facteurs génétiques, socio-démographiques ou des comorbidités. L’exposition aux BZD était définie par l’existence d’au moins une prescription durant les périodes étudiées : au cours des 28 jours précédant la fausse couche (période à risque) et de deux périodes précédant la grossesse (31 à 58 jours et 181 à 208 jours avant les dernières menstruations (périodes de référence).
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À partir des données de plus de 3 millions de grossesses chez près de 2 millions de femmes, 136 134 cas de fausses couches ont été rapportés durant la période étudiée, soit 4,4 %. L’usage de BZD durant la grossesse a pu être associé à une augmentation du risque de fausse couche de près de 70 % (Odds ratio (OR) : 1,69 [1,52-1,87]). Ce surrisque a pu être observé avec les BZD à longue durée d’action comme à courte durée d’action. L’analyse en sous-groupe l’a également retrouvé pour toutes les BZD couramment utilisées, avec des augmentations de risque allant de +40 % avec l’alprazolam et le lorazepam, à un risque multiplié par 2,5 avec le fludiazepam. Un risque qui augmentait avec la dose prescrite.
Dans ses recommandations de 2015, la Haute Autorité de Santé (HAS) déconseille leur utilisation durant la grossesse. Celle-ci reste toutefois possible pour des indications précises, et de façon limitée dans le temps.
Benzodiazépines et Fertilité : ce que disent les études
L'utilisation des benzodiazépines spécifiquement est également associée à une diminution de la fertilité. Une étude de registre taïwanaise, menée sur plus de 3 millions de grossesses, rapporte un surrisque de fausse couche d’environ 70 % en cas d’usage de benzodiazépines au cours des premiers mois de grossesse.
Alternatives aux Benzodiazépines
Face aux risques potentiels des benzodiazépines sur la fertilité et la grossesse, il est essentiel d'explorer des alternatives thérapeutiques.
Médicaments:
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- Les données sont rassurantes concernant le LAROXYL (Amitryptiline). Les données d’exposition à l’Amitriptyline d’environ un millier de femmes au premier trimestre de la grossesse ne semblent pas montrer de risque accru de malformations (données actualisées en avril 2024 (in Prescrire, juillet 2024, p.522).
- Clomipramine (Anafranil) Les données semblent exclure un risque malformatif.
Approches non médicamenteuses :
- Thérapies comportementales et cognitives (TCC)
- Techniques de relaxation et de gestion du stress (méditation, yoga, etc.)
- Activité physique régulière
- Soutien psychologique et social
Autres Médicaments et Fertilité
Outre les benzodiazépines, d'autres médicaments peuvent influencer la fertilité masculine et féminine.
- Le Valproate (Dépakote, Dépamide, Dépakine) est totalement contre-indiqué en cas de grossesse.
- Le Tégrétol favorise le risque d’anomalie de fermeture du tube neural (spin bifida), d’autant plus que la dose est élevée.
- Le Lithium est contre-indiqué pendant le premier trimestre (risque de malformations cardiaques). Au deuxième et troisième trimestres, le Lithium peut être prescrit. Cependant, le taux sanguin de lithium du fœtus est le même que celui de la mère. Ceci peut causer un « hydramnios » (liquide amniotique trop abondant, du fait d’une augmentation de la production d’urine par le fœtus. Le fœtus peut présenter des troubles thyroïdiens, des troubles du rythme cardiaque, des hypotonies musculaires. Pour prévenir au mieux ces effets, il est nécessaire de maintenir la lithiémie maternelle en dessous de 0,67 mmol/l. Après l’accouchement, il faut réajuster les doses de lithium en tenant compte du fait que la lithiémie maternelle a tendance à baisser, à posologie constante, tout au long de la grossesse, en raison d’une augmentation de l’élimination rénale.
- La LAMOTRIGINE diminue légèrement le taux d’acide folique (Vitamine B9). La LAMOTRIGINE passe dans le lait maternel, entraînant parfois des taux sanguins chez le nourrisson de 50% de ceux de la mère, avec un risque d’effets secondaires, parfois graves, chez le nouveau-né.
- Le Méthylphénidate passe dans le lait maternel.
- Les chimiothérapies : De nombreuses chimiothérapies perturbent le cycle menstruel pour les femmes, entraînant des cycles irréguliers, des modifications de la quantité de saignement ou l'interruption totale des règles. Il en est de même chez l’homme : le nombre de spermatozoïdes peut être diminué. Certains traitements anticancéreux peuvent même rendre stérile, dans ce cas, si les patients souhaitent avoir des enfants, il faut prendre contact avant la mise en place du traitement avec un centre d’études et de conservation des œufs et du sperme humain.
- Les opioïdes : Les médicaments de la famille des opioïdes pourraient potentiellement faire diminuer la fertilité. Ces médicaments sont utilisés pour traiter des douleurs très intenses, ils sont dits "antalgiques de palier III”. Sachant qu’il n’existe que 3 paliers, c’est donc le plus haut. Il a été observé, lors d’études de toxicologie dites précliniques chez les animaux, en particulier chez les rats, qu'ils avaient une tendance à la diminution de leur fertilité. Les rats femelles avaient une augmentation de la mort des embryons dans leur ventre et, chez les rats mâles, il a été observé une réduction de la fertilité et des spermatozoïdes anormaux. Chez l’homme, une étude sur les effets des abus de morphine a démontré une diminution de la mobilité ainsi que de la qualité des spermatozoïdes et une augmentation du taux de mortalité (apoptose) des spermatozoïdes.
- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent altérer la fertilité. En effet, chez la femme, ils ont un effet inhibiteur sur l'ovulation mais cet impact sur la fertilité est réversible dès l'arrêt du traitement. Par conséquent, ils ne sont pas recommandés chez les femmes souhaitant procréer.
- Les antidépresseurs ISRS : Les antidépresseurs de la famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la fluoxétine ou la paroxétine sont susceptible de faire diminuer la fertilité. Il s'agit de thérapies prescrites chez l’adulte faisant face à la dépression et/ou à des troubles anxieux. Ces traitements sont donc utilisés pour traiter les troubles paniques, obsessionnels compulsifs ou pour traiter des états de stress post-traumatique (SSPT) ou encore une anxiété généralisée (TAG). Plusieurs études portant sur divers ISRS ont montré que les ISRS étaient liés aux effets suivant : baisse de la concentration et de la mobilité des spermatozoïdes et diminution du poids des organes reproducteurs. Cependant, selon une dernière étude, il semblerait que ces effets sont réversibles à arrêt du traitement.
- La sulfasalazine : La sulfasalazine est prescrit pour le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn. Il est également utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Ce traitement altère la fertilité masculine en réduisant le nombre et la mobilité des spermatozoïdes.
- Le Méthotrexate : Le méthotrexate a les mêmes indications que la sulfasalazine mais peut également être utilisé contre certains types de cancers du sang. Il présente aussi un risque sur la fertilité et nécessite une surveillance par un test de grossesse avant et pendant le traitement. En effet, il diminue la fertilité mais présente aussi des risques de malformations congénitales. Une contraception doit être utilisée chez l’homme et la femme. Chez la femme, la contraception doit être suivie jusqu’à 6mois après la fin du traitement.
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