Introduction
L'énigme immunologique de la grossesse, soulevée par Sir Peter Medawar dans les années 1950, a suscité de nombreuses recherches visant à comprendre comment le système immunitaire maternel tolère le fœtus, qui exprime des alloantigènes paternels considérés comme étrangers. Cet article explore le rôle crucial du système HLA (Human Leukocyte Antigen) du trophoblaste dans ce processus complexe de tolérance immunitaire.
Le Paradoxe Immunologique de la Grossesse
Chez les animaux vivipares, le fœtus et ses annexes extra-embryonnaires, notamment les cellules trophoblastiques, expriment des alloantigènes d'origine paternelle. Normalement, ces alloantigènes devraient être reconnus par la mère comme du "non-soi" et rejetés par son système immunitaire, à l'instar d'une allogreffe. Cependant, la grossesse aboutit généralement à un développement fœtal réussi, ce qui soulève la question de savoir comment cette tolérance immunitaire est maintenue.
Les Interfaces Fœto-Maternelles et le Trophoblaste
Durant la gestation humaine, le fœtus lui-même, baignant dans le liquide amniotique, n'est pas en contact direct avec les tissus maternels. Seules les cellules trophoblastiques, dérivées du trophectoderme du blastocyste et donc d'origine fœtale, sont en contact local direct et continu avec les cellules sanguines ou utérines effectrices de l'immunité maternelle. Le trophectoderme se différencie en trophoblaste villeux et extravilleux.
Le Trophoblaste Villeux
Le trophoblaste villeux forme les deux couches cellulaires qui tapissent les villosités chorioniques flottant dans l'espace intervilleux sanguin maternel : le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le syncytiotrophoblaste (couche externe). Le syncytiotrophoblaste est en contact direct avec le sang maternel et est dépourvu de toute expression membranaire de molécules HLA de classe I.
Le Trophoblaste Extravilleux
Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux dérivent du cytotrophoblaste villeux provenant des villosités chorioniques ancrées dans la caduque (decidua basalis). Elles prolifèrent à la base de ces villosités puis acquièrent un phénotype invasif qui les fait pénétrer profondément à l'intérieur de la decidua basalis et même du myomètre (trophoblaste interstitiel). Elles pénètrent également à l'intérieur des artères maternelles spiralées où elles vont progressivement remplacer les cellules endothéliales (trophoblaste endovasculaire). Les cellules du trophoblaste extravilleux constituent également la membrane chorionique qui, associée à la membrane amniotique, forme l'enveloppe de l'amniochorion qui entoure le liquide amniotique.
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L'Expression Unique des Molécules HLA par le Trophoblaste
Les cellules trophoblastiques, dépourvues de molécules HLA de classe II, sont caractérisées par une expression unique des molécules HLA de classe I. Les cellules du trophoblaste extravilleux, contrairement à la plupart des cellules somatiques de l'organisme, n'expriment pas les molécules polymorphes HLA-A et HLA-B, qui sont à l'origine des rejets de greffes. À l'inverse, ces cellules expriment à leur surface les molécules relativement peu polymorphes HLA-C, ainsi que les molécules HLA de classe I non classiques, non polymorphes, HLA-G, HLA-E et HLA-F.
Menaces Potentielles et Mécanismes de Protection
Lors de la grossesse, les différents types de cellules trophoblastiques sont théoriquement des cibles potentielles des effecteurs humoraux et cellulaires de la réponse immunitaire de la mère. Le fœtus doit ainsi faire face à trois menaces potentielles provenant du système immunitaire de la mère et spécifiquement dirigées contre des antigènes paternels : les anticorps cytotoxiques fixant le complément, les cellules T CD8+ cytotoxiques et les cellules NK tueuses.
Protection contre les Anticorps Cytotoxiques
La présence d'alloanticorps maternels cytotoxiques dirigés contre des molécules HLA de classe I a été observée chez environ 15 % des primipares et 75 % des multipares. Cependant, le placenta humain résiste à la lyse par ces anticorps en inhibant l'activation du complément grâce à des molécules régulatrices telles que la "membrane co-factor protein" et le "decay accelerating factor (DAF)".
Prévention des Réactions Cytotoxiques Médiées par les Lymphocytes T CD8+
Les cellules du trophoblaste préviennent l'émergence de réactions cytotoxiques médiées par les lymphocytes T CD8+ maternels spécifiques des antigènes paternels en n'exprimant pas les molécules polymorphes HLA-A et HLA-B à leur surface. De plus, les molécules HLA-G solubles, sécrétées à la fois par le cytotrophoblaste extravilleux et le syncytiotrophoblaste, induisent l'apoptose des cellules T CD8+ activées en se fixant spécifiquement sur la molécule CD8.
Modulation de l'Activité des Cellules NK Utérines (dNK)
Les cellules NK utérines (dNK), recrutées en très grand nombre au site d'implantation embryonnaire, ont un potentiel cytotoxique négativement contrôlé pendant la gestation. La sous-population majoritaire de cellules dNK CD56bright/CD16négative est faiblement cytotoxique, contrairement au phénotype CD56dim/CD16positif, majoritaire dans les NK du sang périphérique. L'absence de lyse des cellules du trophoblaste par les cellules dNK pourrait être due notamment à une expression très forte de la forme active de la molécule "X-linked inhibitor of apoptosis" (XIAP) observée dans le trophoblaste de premier trimestre de gestation.
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Rôle Clé de HLA-G dans la Tolérance Immunitaire
La molécule HLA-G, une molécule de classe I non classique du complexe majeur d'histocompatibilité humain, est exprimée sélectivement à la surface du trophoblaste extravilleux situé à l'interface fœto-maternelle. HLA-G se distingue des autres molécules HLA de classe I par son faible polymorphisme et l'existence d'un épissage alternatif de son transcrit primaire, conduisant à l'expression de six isoformes moléculaires (isoformes membranaires HLA-G1, -G2, -G3 et -G4, et isoformes solubles HLA-G5 et -G6).
Fonctions Immunomodulatrices de HLA-G
HLA-G exerce deux fonctions classiques pour des molécules du CMH : son produit présente de façon restreinte les peptides de molécules étrangères au récepteur de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et se lie aux récepteurs des cellules NK (natural killer), exerçant sur ces cellules un effet soit stimulateur, soit inhibiteur.
Des études ont démontré que les isoformes HLA-G1 et -G2 inhibent l'activité lytique des cellules NK périphériques. De plus, il a été mis en évidence l'existence de nouveau(x) récepteur(s) inhibiteur(s) présent(s) sur une lignée cellulaire NK-like et capable(s) d'interagir spécifiquement avec HLA-G. Ces résultats ont été confirmés dans le contexte physiologique de la grossesse, en montrant le rôle protecteur des molécules HLA-G présentes à la surface des cellules cytotrophoblastiques vis à vis de la lyse exercée par les cellules NK infiltrant l'endomètre maternel.
Les formes solubles de HLA-G présentent également une activité immunomodulatrice et pourraient contribuer à créer un état de tolérance.
HLA-G et Remodelage Vasculaire Utérin
Dans une étude récente, des chercheurs ont démontré qu'une certaine combinaison de récepteurs NK maternels de type KIR (exprimés sur les dNK) et de molécules HLA-C (exprimées à la surface des cellules du trophoblaste extravilleux) pouvait augmenter le risque de pré-éclampsie, une pathologie de la grossesse caractérisée localement par un défaut de remodelage vasculaire utérin.
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Autres Facteurs Immunosuppresseurs
Outre HLA-G, d'autres facteurs immunosuppresseurs sécrétés par le trophoblaste contribuent à la tolérance immunitaire maternelle, notamment :
- Le "Transforming Growth Factor" (TGF)-β2.
- Le "Progesterone Induced Blocking Factor" (PIBF), qui induit la sécrétion de cytokines de type Th2.
- L'indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO), qui catabolise le tryptophane, entraînant une inhibition de la prolifération des cellules T.
- Fas ligand (CD95L), dont l'expression par le trophoblaste est essentielle au maintien de la gestation.
Tolérance Transitoire des Cellules T Maternelles
Des expériences chez la souris ont montré que, durant la grossesse, les cellules T maternelles acquièrent un état de tolérance transitoire et réversible envers les alloantigènes paternels.
Implications Cliniques
Le mauvais fonctionnement du système immunitaire de la mère pourrait être une cause possible de l'échec récurrent de l'implantation et de la perte gestationnelle récurrente. Il pourrait y avoir des altérations au niveau des cellules du système immunitaire de la mère, tant au niveau utérin qu'au niveau systémique, circulant dans le sang. De plus, la présence dans le sang maternel d'anticorps associés à diverses maladies auto-immunes peut augmenter le risque de ces complications.
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