Trisomie 21 : Les Méthodes Incontournables de Dépistage et Diagnostic Prénatal Révélées !

Introduction

La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique causée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire. Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu des avancées significatives, notamment avec l'intégration du test ADN libre circulant (ADN LC). Cet article explore les différentes méthodes de dépistage, les aspects liés à la clarté nucale, les caractéristiques morphologiques associées à la trisomie 21, ainsi que les implications pour la prise en charge des femmes enceintes et des couples.

Évolution du Dépistage de la Trisomie 21

La stratégie de dépistage de la trisomie 21 a évolué pour gagner en performance avec l’intégration d’un nouvel examen : le test ADN libre circulant.

Le Test ADN Libre Circulant (ADN LC)

Le test ADN LC T21 recherche une surreprésentation statistique du nombre de copies du chromosome 21 au sein de l’ADN libre circulant dans le sang maternel. « Cet ADN libre circulant est un mélange d’ADN issu de cellules maternelles et d’ADN issu majoritairement des cellules trophoblastiques ou placentaires et dans une moindre mesure de la lyse ou apoptose des cellules fœtales passées dans la circulation sanguine maternelle par voie transplacentaire », précise le Dr Delaveyne. La fraction fœtale représente environ 10 % de l’ADN LC. Les faux négatifs sont évalués à 0,08 % seulement. « Les faux positifs sont beaucoup moins nombreux qu’avec les procédures de dépistage en vigueur depuis 2009 », précise le Dr Delaveyne. L’ADN fœtal libéré dans la circulation sanguine maternelle est un ADN dégradé détectable dès la 5e-6e SA. Le principe général des tests ADN LC T21 : rechercher une surreprésentation statistique du nombre de séquences d’ADN fœtal du chromosome 21. En cas de résultat positif, il doit toujours être confirmé par la réalisation d’un caryotype fœtal après amniocentèse ou choriocentèse.

Il est crucial de noter que « Le test ADN LC à la recherche d’une trisomie 21 ne remplace ni l’échographie ni les marqueurs sériques », souligne le Dr Roselyne Delaveyne, du service évaluation économique et santé publique à la HAS.

Information et Accompagnement

L’information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix. Au cours de la première consultation prénatale, le prescripteur informe de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21. Il rappelle que le choix de le faire appartient à la femme et qu’à chaque étape, celle-ci peut renoncer à poursuivre, ou même interrompre, si elle le souhaite, le processus de dépistage. Le prescripteur explique aussi les modalités de ce dépistage. Cette information est très sensible, les termes « test positif » ou « test négatif » pouvant être mal interprétés par des non professionnels, il a été décidé d'exprimer le risque de T21 fœtale par une valeur numérique de niveau de risque : < 1/1000, compris entre 1/1000 et 1/50, ≥ 1/50. Pour les femmes ayant eu un caryotype fœtal et si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, le couple est informé qu’il a le choix de poursuivre ou d’interrompre la grossesse.

La Clarté Nucale : Un Marqueur Important

La clarté nucale est mesurée au cours du premier trimestre de la grossesse. Si elle est anormale, elle peut expliquer certaines anomalies chromosomiques comme la trisomie 21.

Qu'est-ce que la Clarté Nucale ?

La clarté nucale est une petite zone au niveau de la nuque du fœtus. Concrètement, c'est l'épaisseur des tissus entre la peau et la colonne cervicale. Due à un petit décollement entre le rachis et la peau, elle est présente chez tous les fœtus lors du premier trimestre de grossesse, mais disparaît ensuite.

Mesure de la Clarté Nucale

La clarté nucale se mesure à l'échographie du premier trimestre de grossesse. "Elle se mesure selon des critères très stricts qui ont été établis par le collège français d'échographie fœtale, détaille la spécialiste. Chaque échographiste a été testé, noté et il faut être doté d'un numéro d'agrément pour pouvoir la faire. Cela requiert un plan de coupe très strict, il faut que le fœtus soit suffisamment grossi sur l'image et que les callipers (des points pour faire les mesures, ndlr) soient bien positionnés pour que la mesure de la nuque soit validée. Avec cela, on obtient une note sur 9, c'est ce que l'on appelle le score de Herman. Généralement, elle se mesure à l'échographie entre 11 et 13 semaines et demi d'aménorrhée, soit entre 11 et 12 semaines de grossesse, lorsque l'embryon fait entre 45 et 84 mm. "En-dessous de 45 mm et au-delà de 84 mm, la clarté nucale n'a pas de valeur. Le liquide accumulé dans la région cervicale de l'embryon correspond à la lymphe et est physiologique à ce terme. Pour être considérée comme normale, la clarté nucale doit être inférieure à 3,5 mm.

Interprétation des Résultats

► Il n'y a pas d'anomalies chromosomiques : dans ce cas, on fait une échographie morphologique précoce vers 17 semaines d'aménorrhée, soit 15 semaines de grossesse, pour rechercher une anomalie cardiaque ou d'autres anomalies fœtales. "On sait que ce sont des bébés qui ont de bons pronostics mais on les surveille de façon attentive pendant toute la grossesse en faisant une échographie par mois avec un échographiste spécialisé dans ce domaine", souligne le Dr Françoise Boussion. Jusqu'à 3,5mm d'épaisseur, la clarté nucale ne justifie pas la réalisation du caryotype systématique. "Il n'y a pas de corrélation réelle entre l'épaisseur de la nuque et le risque de trisomie 21, nuance la spécialiste. Cependant, lorsque la nuque est très épaisse, pouvant aller jusqu'à 10 mm voire plus et que du liquide vient se mettre autour de la tête et du cœur du bébé, on parle alors d'hygroma kystique et d'anasarque (deux phénomènes associés à la trisomie 21, ndlr). Une clarté nucale supérieure à 3,5 mm peut entraîner un risque d'anomalies génétiques, notamment de trisomie 21 ou de trisomie 18, qui est à peu près de l'ordre de 10 %. La mesure de la nuque constitue donc un très bon marqueur d'anomalies chromosomiques et d'anomalies cardiaques. Si le bébé n'a ni anomalie chromosomique ni anomalie cardiaque, les enfants suivis jusqu'à leur entrée en CP ont néanmoins un risque supplémentaire de 11 % d'avoir d'autres anomalies cérébrale, vasculaire, etc". Quoi qu'il en soit, il revient à votre praticien de vous avertir si un risque est présent pour votre bébé. Inutile donc d'interpréter des résultats seule dans votre coin.

Clarté Nucale Augmentée (Hyperclarté Nucale)

Collection liquidienne habituellement très fine, située juste sous la peau de la nuque de tous les embryons et les fœtus entre 9 SA et moins de 15 SA. La valeur médiane de l'épaisseur de la clarté nucale passe de 1,2 mm pour une LCC = à 45 mm, à 1,9 mm pour LCC = 84 mm. On parle de clarté augmentée (hyperclarté nucale) quand la valeur de son épaisseur est supérieure au 95e percentile, c'est à dire, pour l'exemple : > 2,1 mm pour LCC = 45 mm, et > 2,7 mm pour LCC = 84 mm.

La combinaison de l'épaisseur de CN et LCC permet de déterminer l'âge de la grossesse, puis l'âge maternel et les marqueurs sériques maternels qui comportent le dosage de la chaîne β libre de hCG (augmentation de ce dosage en cas de trisomie 21) et le dosage de PAPP-A (Pregnancy Assciated Plasma Protein-A ou la protéine plasmatique placentaire A - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).

Risque de Trisomie 21

Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre, entre (11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), puis la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, ensuite l'âge maternel et enfin les dosages sériques des marqueurs du 2e trimestre, à savoir, le dosage de la chaîne β libre de hCG, le UE3 (unconjugated estriol - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21) et l'AFP (alpha-fœtoprotéïne - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).

Caractéristiques Morphologiques Associées à la Trisomie 21

La trisomie 21 se manifeste par un ensemble de caractéristiques morphologiques variables.

Signes Généraux

Pour les grossesses allant à terme, la durée moyenne de la grossesse est de 270 jours (au lieu de 282 jours) ; le poids de naissance moyen est de 2900 g. Le diagnostic est évident chez l'enfant, mais il peut être hésitant chez le nouveau-né. La description suivante n'est pas toujours au complet et de nombreuses variations individuelles existent.

Caractéristiques Crânio-Faciales

Crâne: Crâne petit et rond. Occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP"). In utero le rapport "BIP/FO" est normalement égale à (0,80) ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à (0,85). Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal. In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur entre 10 et 15 mm). Le périmètre crânien moyen à la naissance est < 32 cm dans 40 % des cas.
Nez: L'hypoplasie des os propres du nez est à l'origine de l'aplatissement de sa racine. A l'échographie pratiquée au deuxième trimestre de la grossesse, l'absence ou l'hypoplasie (inférieur au 5e percentile, ou inférieur à 2,5 mm) des os propres du nez (chez les populations non afro-caribéennes) ont été constatées chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes). Le rapport de vraisemblance (Likelihood ratio - LR) de l'absence des os propres du nez au premier trimestre de la grossesse dans l'évaluation du risque de trisomie 21 est de l'ordre de (35).
Oreilles: Le lobule de l'oreille est petit, peu marqué et adhérent.
Visage: Avec l'âge, la dysmorphie du visage se modifie, la rondeur de la face, l'épicanthus, et l'aplatissement de la racine du nez s'atténuent. Une rougeur des pommettes marque le visage qui prend un aspect vieillot. Déficit dans le développement du maxillaire supérieur à l'origine de l'aplatissement de la face par une régression de l'étage moyen de la face.

Autres Signes Physiques

Absence de la douzième paire de côte.
Abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée ; le diastasis des muscles droits abdominaux et la hernie ombilicale sont fréquents. Le ralentissement du transit digestif qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium. Malformations digestives majeures qui peuvent être mises en évidence in utero chez les fœtus ou les nouveau-nés trisomiques 21.
Chez certains fœtus trisomiques 21, on peut observer par l'échographie la présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situe entre 5 et 10 mm à 22 SA, mais tous les auteurs sont d'accord sur le fait que ce signe, quand il est isolé, il ne constitue pas une indication à vérifier le caryotype fœtal à la recherche de trisomie 21 (rapport de vraisemblance de l'ordre de 1,5).
Les organes génitaux externes du garçon sont petits (micropénis) ; la cryptorchidie est fréquente.
In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale.
Pieds petits, larges, courts et plats. Un pied varus équin peut être retrouvé.
Chez certains nouveau-nés trisomiques 21, les os longs des quatre membres peuvent être courts et atteints dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile. Pour la plupart des auteurs, un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21 (rapport de vraisemblance = 1,2 à 1,5). Une longueur anormale du fémur est retrouvée chez (53,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (5,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Une longueur anormale de l'humérus est retrouvée chez (48,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,1 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21. Chez certains fœtus trisomiques 21, il est possible d'observer à l'échocardiographie, la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche ) ; il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire. Elles sont représentées essentiellement par la sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).

Retard Psychomoteur

Il est constant, mais de degré variable selon les individus et aussi en fonction de l'âge pour le même individu. Il est impossible d'en évaluer l'importance à la naissance. En moyenne le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis il décroit progressivement peut atteindre une valeur moyenne de 50 à l'âge de 5 ans, puis à 38 à l'âge de 15 ans. Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie. La compréhension est de bonne qualité, rendant l'enfant accessible à l'éducation mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif. Les capacités au raisonnement abstrait sont les plus touchées. Les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés (du moins chez l'enfant). Le langage ne se met en place qu'avec un gros retard et spontanément reste de mauvaise qualité.

Anomalies Associées et Diagnostic Différentiel

Outre les caractéristiques morphologiques et les marqueurs échographiques, d'autres anomalies peuvent être associées à la trisomie 21. Il est important de considérer ces éléments dans le cadre du diagnostic différentiel.

Spectre du canal d'Arantius: L'onde (a) doit être positive ou nul. Une onde (a) inversée (négative ou rétrograde) est anormale, même entre 11 et 13 SA. A ce terme de grossesse, l'onde (a) inversée est retrouvée chez 65 % des fœtus trisomiques 21 ; chez 55 % des trisomiques 18, chez 55 des trisomiques 13 et enfin, chez 3 % des fœtus euploïdes.
Nuque épaisse: Nuque épaisse (> à 5 mm ; ou > 6 à 18 SA ; ou encore > 6 mm entre 15 et 20 SA selon Benacerraf). Une épaisseur de la nuque >5 mm est retrouvée chez (47 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (0,8 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
Autres signes échographiques (selon Benacerraf): Foyer échogène intracardiaque (13 % des fœtus trisomiques), dilatation pyélique (34,2 %), ventriculomégalie (21,3 %).
Syndrome de Turner (XO).
Hygroma kystique cervical : anasarque fœtoplacentaire (hydrops).

Prise en Charge et Pronostic

L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21 ; actuellement plus de 14 % des trisomiques 21 atteignent l'âge de 50 ans, mais en effet, le pronostic vital est lié à l'existence ou pas de malformations cardiaques, digestives…

Complications Médicales

Les complications infectieuses, comparées aux individus euploïdes, elles sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance ; les infections concernées sont en particulier, les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorent les troubles du langage. Les complications hématologiques : il peut exister chez le nouveau-né une leucoblastose sanguine transitoire, le plus souvent de type monoclonal. Elle est asymptomatique et guérit spontanément. Les complications thyroïdiennes : l'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie est plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1 /3 500). L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.

Croissance et Puberté

La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, mais avec des différences liées aux tailles parentales. La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précoce. Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido paraît faible. Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire ne permettant pas de les considérer comme stériles.

Histoire et Terminologie

La trisomie 21 (T21) fut individualisée comme étant une aberration chromosomique par J. Lejeune et col en 1959. Ce fut Seguin qui décrivit pour la première fois la maladie en 1846 sous le nom d' « Idiotie furfuracée », puis en 1866, le Dr John Langdon Down décrivit à nouveau la maladie sous le nom de d' « Idiotie mongolienne ».

Aspects Génétiques et Récurrence

Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase II (à la deuxième division méiotique), il en résulte, à la fin de cette division, deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), et un gamète avec deux copies du chromosome 21 et enfin, un gamète dépourvu de ce chromosome. Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans, majore légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), alors que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, le risque ne serait pas augmenté (translocations et mosaïques exclues). 96 % des t(21qGq) sont de novo translocations et dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents. Si seulement les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal, peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamatogénèse donne des gamètes normales, donc avec une copie du chromosome 21, et d'autres anormales, donc avec deux copies de ce chromosomes. Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux et chaque jumeau à ces propres risques d'aneuploïdie chromosomiques. Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique chez les deux jumeaux, donc si une aneuploïdie chromosomique présente chez l'un, la même aneuploïdie est présente chez l'autre sauf dans les exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote, où les deux jumeaux monozygotes diffèrent par une seule paire de chromosome ; c'est la conséquence d'une production simultanée d'une gémellité et d'une mosaïque.

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Trisomie 21 : Dépistage et Diagnostic Prénatal