L'infertilité est un problème de santé publique majeur, touchant près de 15% des couples consultant pour ce motif, et conduisant en France à la naissance de plus de 3% des enfants via l'assistance médicale à la procréation. Dans la moitié des cas, l'infertilité est d'origine masculine. La spermatogenèse, processus hautement contrôlé basé sur l'expression coordonnée de gènes et de protéines, est au cœur de la production de spermatozoïdes fonctionnels. Cet article explore en profondeur les gènes impliqués dans ce processus complexe, ainsi que les facteurs environnementaux et génétiques qui peuvent affecter la fertilité masculine.
La Spermatogenèse: Un Processus Complexe et Essentiel
La spermatogenèse est un processus complexe qui aboutit à la production d'un gamète fonctionnel, le spermatozoïde. Ce dernier n'est ni fertile ni mobile lorsqu'il est libéré, et nécessite des étapes de maturation post-testiculaire. Ces étapes ne sont pas exclusivement contrôlées par le génome des gamètes, mais reposent également sur un ensemble d'événements spatiaux, notamment l'activité des cellules épithéliales dans différentes zones de l'épididyme et la présence de protéines environnantes dans le plasma séminal. Il existe des données cliniques solides établissant un lien entre la qualité du sperme et la maturation post-testiculaire du gamète. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les bases moléculaires qui sous-tendent les étapes de cette maturation. L'objectif est d'identifier dans chaque région de l'épididyme, des mécanismes spécifiques de maturation des gamètes dont l'altération peut être liée à la capacité fécondante des spermatozoïdes et donc à certaines infertilités masculines, en particulier idiopathiques.
Le Rôle des Chromosomes Sexuels et du Gène SRY
L’appareil génital se met en place lors du développement embryonnaire, sous le contrôle de plusieurs gènes et hormones, en relation avec les chromosomes sexuels présents. Le début de ce développement est commun aux deux sexes. Les cellules du corps humain contiennent 23 paires de chromosomes, portant les gènes. Ce bagage génétique provient de la mère (23 chromosomes) et du père (23 chromosomes). La 23e paire est différente selon le sexe : les femmes héritent d’un chromosome X de chaque parent, tandis que les hommes héritent d’un chromosome Y provenant de leur père et d’un chromosome X venant de leur mère.
Chez certaines espèces animales, le sexe est déterminé par le nombre de chromosomes X. On peut observer, chez certains individus de l’espèce humaine, des anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels, telles que X0 (absence d’un chromosome X), Y0 (absence du chromosome Y, létale), XXY (syndrome de Klinefelter), XXYY, XXXY, XXXXY ou XXX/XY (présence de chromosomes surnuméraires), et XXX (présence d’un chromosome X surnuméraire).
Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l’individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l’absence du Y. Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine. Les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues : régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient d’une translocation d’un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y.
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Le TDF (testis-determining factor) est en réalité un seul gène, appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. Dans les cas de translocation, il serait absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X. La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression du gène SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes. La protéine SRY est composée de 204 acides aminés et permet le rapprochement et l’interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Une partie du gène SRY présente une forte homologie entre les trois espèces (homme, gorille et souris), correspondant à la séquence de la boîte HMG.
Développement des Gonades: Un Processus Différencié
Bien que le sexe de l’embryon soit déterminé par la présence des chromosomes X et Y dès la fécondation, la gonade embryonnaire des Mammifères présente d’abord un stade indifférencié durant lequel elle ne possède aucun caractère mâle ni femelle. Au début de l’organogenèse, on observe la formation d’une crête génitale qui est ensuite colonisée par les cellules germinales. L’ébauche de la gonade peut, au cours de son développement, se développer soit en ovaire soit en testicule, selon ses déterminants génétiques.
L’épithélium de la crête génitale se développe dans le tissu conjonctif ; il se forme alors des cordons sexuels primitifs qui s’entourent de cellules germinales. On observe, dans chacune des crêtes génitales des fœtus XY, la formation de deux types de cordons : les cordons testiculaires contenant les cellules germinales qui produiront les futurs spermatozoïdes, et les cordons du rete testis, à l’extrémité des cordons testiculaires. Chez les fœtus femelles XX, les cordons sexuels primitifs dégénèrent.
Les gonades en développement secrètent un certain nombre d’hormones, permettant le développement de l’ensemble de l’appareil génital vers un phénotype mâle. Les canaux de Wolff constituent le spermiducte chez le mâle des Vertébrés. Ils sont en relation avec le mésonéphros mis en place au cours de la quatrième semaine du développement. Les canaux de Müller se développent en parallèle aux canaux de Wolff. Chez les femelles, ils deviennent les oviductes et débouchent dans l’utérus.
L’étude de cas d’inversions sexuelles a permis de mettre en évidence le rôle fondamental du gène SRY dans le déterminisme sexuel. L’expression du gène SRY est brève et ce gène s’exprime spécifiquement dans les cellules somatiques de crêtes génitales mâles. La séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifiée dans la région promotrice du gène SOX9, présent sur un autosome et responsable de la différenciation des cellules de Sertoli.
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L’expression de plusieurs gènes permet, dans un premier temps, le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées. Le gène SRY ne s’exprime que dans les crêtes génitales, au niveau des cellules de soutien. Ces cellules se différencient alors en cellules de Sertoli, dans les cordons testiculaires. Dans le même temps, d’autres cellules sont induites par ces cellules de Sertoli pour former les cellules de Leydig dans le mésenchyme qui se développe entre les cordons testiculaires. En l’absence de SRY, les cellules de soutien se différencient en cellules folliculeuses, entourant les cellules germinales.
Hypofertilité Masculine: Causes et Facteurs de Risque
La fertilité est aussi une affaire d’homme. L'hypofertilité masculine est souvent taboue et non explorée en premier en cas de difficultés à concevoir dans le couple. Près de 3,3 millions de personnes sont directement touchées par l’infertilité en France, soit 1 couple sur 4. Il s’agit d’un enjeu de santé publique majeur.
Lorsque le couple fait face à une hypofertilité, on se concentre souvent sur la femme. Dans l’inconscient collectif, l'infertilité est encore trop souvent vue comme d’origine féminine. Et on ne recherche pas toujours une possible hypofertilité masculine dans un premier temps. Même s’il peut y avoir des signes qui pourraient pousser à investiguer, on touche aussi ici à la virilité, et ils sont tus par honte, pudeur. Les études indépendantes et mondiales sur différentes populations d’hommes depuis les années 1990 reportent une altération significative des spermatozoïdes en termes de concentration, de mobilité et de morphologie. En 15 ans, la concentration de spermatozoïdes dans un éjaculat a baissé de 32,2%. Le nombre moyen de spermatozoïdes par éjaculat a baissé d’en Moyenne 1.4% chaque année avec un déclin global de 52.4% entre 1973 et 2011.
Quelles sont les causes de cette inaptitude à concevoir ? Il est préférable de parler d’hypofertilité, de baisse de la fertilité plutôt que d’infertilité qui sonne un coup de massue, un diagnostic irréversible. Comme pour l’hypofertilité féminine, l’âge de conception des futurs parents peut jouer.
Causes Génétiques
Une cause génétique peut être recherchée en cas de spermogramme présentant une azoospermie (pas de spermatozoïdes) ou oligospermie sévères (rares spermatozoïdes vivants). Parmi elles, la plus fréquente est le syndrome de Klinefelter (un chromosome X au moins supplémentaire) ou encore des mutations du gène SRY, du gène de la mucoviscidose, des micro délétions du chromosome Y. L’épigénétique commence aussi beaucoup à être étudiée. Des phénomènes de méthylation et déméthylation de l’ADN permettent de masquer ou laisser visibles certaines zones contrôlant ainsi l’expression des gènes. Ces marques sont plus ou moins stables dans le temps et transmissibles à la descendance.
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Facteurs Environnementaux
L'exposition aux polluants, perturbateurs endocriniens, chaleur et irradiation au niveau de la zone pelvienne est une cause majeure à ne pas négliger. De nombreuses études ont mis en évidence un lien direct entre hypofertilité et exposition aux cocktails de perturbateurs endocriniens. Ils sont très souvent présents en quantité infime dans les produits et ce qui pose problème n’est non pas une utilisation unique mais la répétition, l’exposition jour après jour. De nombreux composés sont retrouvés dans le sperme et s’accumulent dans les tissus entre 3 et 5 ans. Ils peuvent mimer les hormones sexuelles et notamment bloquer les récepteurs aux œstrogènes, aux androgènes entrainant une hyper-oestrogénisation. Ces toxiques conduisent aussi à la production des radicaux libres entrainant un stress cellulaire oxydatif et dégradant directement les cellules de Sertoli et les spermatozoïdes ou endommageant la barrière circulation sanguine-testicules. Les modifications épigénétiques engendrées par les polluants peuvent malheureusement, se transmettre à la descendance. Une exposition in-utero du bébé peut expliquer ensuite à l’âge adulte des problèmes d’infertilité. Parmi elle, l’hypospadias, une anomalie congénitale rare qui se caractérise par le méat qui ne se trouve pas à l’extrémité du pénis, mais au niveau de la verge, le long du canal urinaire.
Médicaments et Stress
La prise de médicaments (antidépresseurs, antihistaminiques, IPP, bêta-bloquants, médicaments pour faire baisser le cholestérol, anti-cancéreux, la chimio et la radiothérapie) altèrent la fertilité et une préservation des gamètes avant les traitements peut être proposée. Le stress chronique impacte directement la qualité des spermatozoïdes, ovocytes, entraine des carences, une possible insulino-résistance et déséquilibre de nos surrénales, impacte notre digestion et notre sommeil. Ces dernières causes peuvent entrainer une inflammation chronique du corps, un stress oxydatif, des anomalies génétiques et épigénétiques à l’origine de l’hypofertilité. On considère souvent que l’infertilité est idiopathique si aucune explication organique ou physiologique n’est décelée. Un stress chronique, une inflammation de bas grade, un déséquilibre du microbiote, une mauvaise circulation pelvienne ne sont pas considérées comme des « causes directes » et pas toujours investiguées et prises en compte.
Nouvelles Pistes de Recherche
Les causes originelles d’infertilité dites « non expliquées » continuent d’être explorées. Des chercheurs ont notamment découvert récemment de nouveaux “facteurs de fertilité masculine », parmi eux la présence d’inhabituels exosomes séminaux. Cette étude rejoint aussi les dernières recherches sur l’importance de certaines protéines du liquide séminal pour moduler la réponse immunitaire féminine et l’encourager à accepter l’implantation d’un embryon dont on sait qu’il a un profil immunitaire étranger. Un sperme de bonne qualité et en bonne santé n’est donc pas important uniquement pour la conception en tant que telle mais aussi pour la bonne implantation du fœtus et le bon développement du bébé.
Accompagnement et Recommandations
L’objectif n’est pas de vous culpabiliser mais de vous orienter vers des habitudes qui vont jouer en votre faveur, rééquilibrer progressivement et globalement le corps, les bonnes sécrétions hormonales.
Alimentation Équilibrée
Une alimentation équilibrée hypotoxique et reminéralisante, riche notamment en oméga 3 et antioxydants en fibres et en minéraux/vitamines améliore la qualité du sperme : nombre de spermatozoïdes, motilité et morphologie mais aussi pour soutenir le bon fonctionnement thyroïdien / équilibre cardiovasculaire / limiter l’inflammation de bas grade et le stress oxydatif. Limiter les graisses polyinsaturées, les oméga 6 dont le rapport avec les omégas 3 dans nos pays occidentaux est très déséquilibré. Les oméga 3 agissent comme des anti oxydants protégeant les spermatozoïdes. Ne pas exagérer la consommation d’aliments pro-inflammatoires, pourvoyeurs d’œstrogènes et graisses poly-insaturés, ainsi que la quantité de caféine quotidienne et celle de sucre. On privilégiera tout d’abord un soutien par l’alimentation : variée, équilibrée et de qualité avant de se tourner vers une supplémentation sous forme de compléments alimentaires. Pour qu’ils soient vraiment efficaces, il faut qu’ils soient bien choisis, bien associés, justement dosés, bien formulés et surtout bien assimilés.
Réduction des Facteurs Néfastes
Réduction et consommation modérée voir arrêt d’alcool, tabac et drogues. L’alcool détériore la qualité du sperme dès 5 verres consommés par semaine. Le nombre de cigarettes fumées par jour est proportionnel aux altérations observées sur le spermogramme. Il est intéressant de noter qu’il faut environ 3 mois pour retrouver un sperme de qualité (après arrêt du tabac, une soirée arrosée…).
Limitation de l'Exposition aux Perturbateurs Endocriniens et à la Chaleur
Limiter son exposition aux perturbateurs endocriniens et à la chaleur. Pas d’ordinateur ou téléphone portable directement sur les genoux en journée. Port de sous-vêtements amples et non collants. La chaleur augmente le stress oxydatif fragilisant la membrane des spermatozoïdes, leur ADN, la production d’énergie par les mitochondries qu’ils contiennent et donc leur motilité ainsi que leur survie.
Plantes et Compléments Alimentaires
Le romarin est un draineur doux du foie et un tonique. La grande ortie est une plante de soutien micronutritionnel par sa richesse en vitamines, minéraux et acides aminés essentiels au corps. Elle est aussi légèrement diurétique et aidera à éliminer sans fatiguer le corps comme elle reminéralise en même temps. D’autres plantes plus exotiques sont souvent citées dans les livres et publications sur les réseaux, mais il n’y a souvent pas ou peu d’études sur l’homme. On privilégiera toujours celles dont l’usage est traditionnel et sûr de longue date avec de premières études sur le sujet. Parmi ces plantes, on pourra citer les plantes adaptogènes comme les rhizomes de Shatavari, les racines d’astragale ou le fruit du tribulus. Mais aussi la racine de Maca ou ginseng péruvien qui est une grande tonique physique et sexuelle.
Le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH)
Le CMH joue un rôle crucial dans la présentation des antigènes, un processus essentiel pour la réponse immunitaire. La découverte du CMH de la souris (Histocompatibility-2: H-2) a permis de comprendre ce système grâce aux méthodes de l’immunogénétique. Les systèmes HLA, H-2, et les systèmes équivalents des vertébrés sont liés et permettent de distinguer le "soi" de l' "non-soi", déclenchant une réponse immunitaire pour éliminer les structures étrangères.
Les molécules du CMH présentent des fragments peptidiques (antigénique ou épitope) aux récepteurs des cellules T (TCR), initiant ainsi une réponse immunitaire cellulaire. Il est important de noter que les molécules du CMH exercent d'autres fonctions que celle de présentation, et qu'il existe d'autres molécules pouvant contribuer à la fonction de présentation, fonctionnant de manière coordonnée.
Organisation Génétique du CMH
Le complexe HLA, le mieux connu avec le complexe H-2, présente un polymorphisme important dans la population humaine. Il est composé de plusieurs séries alléliques: HLA-A, B, C, et DR. Chaque individu hérite une combinaison maternelle et paternelle de chaque série, formant un haplotype transmis en bloc des parents aux enfants.
Le CMH est composé de plusieurs loci distincts étroitement liés. Les techniques de biologie moléculaire ont permis de construire une carte physique de la région HLA. Il est situé sur le bras court du chromosome 6 (6p2l.3) et s'étend sur environ 3,5 Mb.
Gènes du CMH
Le CMH contient de nombreux gènes, dont certains sont identifiés. 3 ou 4 gènes de classe I fonctionnels codent les APM classiques (molécules de présentation d'antigènes). De nombreux gènes de classe 1 et classe 1-like (20 à 30) ont été identifiés, mais leurs fonctions ne sont pas toutes connues. Les molécules de classe 2 sont exprimées seulement sur certains tissus. Chaque individu exprime au moins 3 molécules de classe II (DR, DP, DQ). Chaque individu exprime au moins une molécule DQ (DQA 1 et DQB 1) et une ou deux molécules DR. Le gène DRA (DR alpha 1) est toujours exprimée. Certains individus possèdent 2 gènes DRB (DR beta): DRA et gène DRB3, B4 ou B5. D'autres possèdent un seul gène DRB fonctionnel et donc pas de 2ème molécule exprimée.
Il existe aussi des gènes associés aux gènes codant les molécules HLA membranaires, impliqués dans des mécanismes de défense immunitaire non spécifique ou de réponse au stress.
Structure des Gènes du CMH
Les gènes de classe I comportent 8 exons et 7 introns. Les exons 2, 3 et 4 codent les 3 domaines extra-membranaires a1, a2 et a3 de la chaîne lourde. Le gène de la b2m (6,7 Kb) comporte 4 exons et 3 introns.
Les gènes de classe II varient de 7 à 18 Kb et comportent 5 ou 6 exons. Ils codent les 2 domaines extra-membranaires des chaînes polypeptidiques. Le gène de la chaîne invariante Ii (11,5 Kb) comporte 8 exons et 7 introns.
Expression des Molécules du CMH
L'expression des molécules CMH 1 est ubiquitaire, retrouvée sur la presque totalité des cellules nucléées de l'organisme. Les molécules CMH 2 ont une distribution tissulaire et une spécialisation fonctionnelle plus restreintes. Elles sont exprimées sur les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professionnelles (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B).
L'expression des gènes du CMH est régulée par des séquences situées en amont du premier exon du gène de structure. Certains facteurs régulateurs sont caractérisés, tels que l'interféron g et le TNF-a.
Polymorphisme du CMH
Les polymorphismes élevés sont caractéristiques du CMH. Ils se traduisent par un nombre important d'acides aminés différents entre deux gènes allèles et leurs produits. La différence entre deux allèles peut aller de 1 à 30 résidus. Une variabilité importante est observée pour les molécules de classe II.
Les allèles sont maintenant caractérisés par leurs séquences. La nomenclature HLA est régulièrement mise à jour pour intégrer les nouvelles découvertes.
Présentation des Antigènes par les Molécules du CMH
Les molécules CMH 1 présentent un peptide dérivé d'une protéine synthétisée dans le cytosol de la cellule. Ce peptide est transporté dans le réticulum endoplasmique (RE) grâce aux transporteurs TAP1 et TAP2. La liaison du peptide à la molécule CMH 1 stabilise cette dernière et permet son transport vers la membrane cellulaire.
Les molécules CMH 2 présentent des antigènes membranaires introduites dans la cellule par la voie endosomale. Ces antigènes sont dégradés en peptides dans les endosomes et lysosomes. Les peptides se lient ensuite aux molécules CMH 2 dans un compartiment spécialisé appelé CCP (CIIV compartment).
Rôle du CMH dans la Réponse Immunitaire
La reconnaissance d'un complexe CMH-peptide par le TCR d'un lymphocyte T déclenche l'activation de ce lymphocyte. L'interaction entre les molécules CMH et les corécepteurs CD8 ou CD4 renforce cette interaction.
Les molécules du CMH ont un rôle majeur dans l’acquisition du répertoire des lymphocytes T. Les lymphocytes T sont sélectionnés dans le thymus au contact des molécules du CMH.
CMH et Transplantation
Le CMH joue un rôle crucial dans la transplantation d'organes. Le rejet de greffe est lié à la reconnaissance des molécules HLA du donneur par le système immunitaire du receveur. La compatibilité HLA entre donneur et receveur est donc un facteur important pour la survie du greffon.
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