Introduction
La trisomie 13, également connue sous le nom de syndrome de Patau, est une anomalie chromosomique rare mais sévère. Cet article explore en profondeur la définition de la trisomie 13, son diagnostic par l'étude du caryotype, et les implications cliniques pour les individus affectés et leurs familles. Nous aborderons également les aspects du dépistage prénatal, les différentes formes de trisomie 13, et les approches de prise en charge.
Qu'est-ce qu'un Caryotype ?
Un caryotype est une représentation ordonnée de l’ensemble des chromosomes d’une cellule. Les chromosomes, constitués d'ADN, portent l’information génétique propre à chaque individu. Chez l’humain, on compte normalement 46 chromosomes, répartis en 23 paires : 22 paires de chromosomes identiques (autosomes) et une paire de chromosomes sexuels (XX chez la femme, XY chez l’homme).
L’examen du caryotype est prescrit par un médecin et réalisé dans un laboratoire spécialisé en cytogénétique. Il est effectué à partir de cellules sanguines ou fœtales prélevées par prise de sang ou amniocentèse, selon la situation. L’étude des chromosomes est réalisée sur des cellules au stade de métaphase lors de la division cellulaire.
L’objectif principal d’un caryotype est de dépister des anomalies chromosomiques présentes dans toutes les cellules de l’organisme depuis la naissance. Ces anomalies peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans certaines cellules seulement). Elles peuvent aussi être équilibrées ou déséquilibrées. Les anomalies déséquilibrées, avec perte ou gain de matériel codant, sont souvent à l’origine de symptômes visibles comme un retard mental ou des malformations.
Indications du Caryotype
Un caryotype peut être prescrit dans plusieurs situations :
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- Diagnostic prénatal : Chez certaines femmes enceintes, pour dépister une éventuelle maladie génétique du fœtus, souvent réalisé dans le cadre d’une amniocentèse.
- Chez l’enfant : Généralement un nouveau-né, pour lequel une maladie chromosomique est suspectée.
- Chez l’adulte : En cas de cancer ou de leucémies (maladies du sang) pour déterminer si la maladie est en rapport ou non avec une anomalie génétique ou une malformation chromosomique existant que dans certaines cellules.
Trisomie : Définition Générale
La trisomie est une anomalie génétique caractérisée par la présence d’un fragment ou d’un chromosome entier en trois exemplaires au lieu de deux. Cette anomalie peut porter soit sur les gonosomes (chromosomes sexuels), soit sur les autosomes.
Types de Trisomies
Plusieurs types de trisomies peuvent être observés :
- Trisomie 21 (Syndrome de Down) : La plus fréquemment observée chez l’Homme.
- Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards) : Entraîne une rétraction des doigts en flexion, des oreilles de fauve, des malformations cardiaques.
- Trisomie 13 (Syndrome de Patau) : Caractérisée par une dysmorphie craniofaciale et oculaire majeure, la polydactylie fréquente.
- Trisomie 8 : Se manifeste par une arriération mentale légère, une dysmorphie faciale avec strabisme, et des anomalies squelettiques.
- Trisomies partielles : Portant sur le chromosome 1, le 11, etc.
Trisomie 13 : Définition Spécifique
La trisomie 13, ou syndrome de Patau, est une anomalie chromosomique liée à la présence d'un chromosome surnuméraire sur la 13e paire. La fréquence de la trisomie 13, égale dans les deux sexes, est de l'ordre de 1/10000 naissances.
Caractéristiques Cliniques de la Trisomie 13
La trisomie 13 est caractérisée par une dysmorphie craniofaciale et oculaire majeure, la polydactylie fréquente (syndrome de Patau). Elle entraîne des malformations multiples aussi bien au niveau de la face et du crâne (microcéphalie ou hydrocéphalie, bec-de-lièvre, anomalies oculaires) que des différents organes, avec un retard de croissance intra-utérin souvent important et des anomalies des doigts (hexadactylie).
Les anomalies ophtalmologiques sont constantes : on observe microphtalmie ou colobome uvéal, anophtalmie, exceptionnellement cyclopie, persistance du vitré primitif, cataracte.
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Diagnostic Anténatal de la Trisomie 13
Tous ces signes en cas de découverte échographique doivent conduire au diagnostic anténatal par étude du caryotype. Le dépistage maternel sérique reposant sur les marqueurs sanguins et la mesure de la clarté nucale à l'échographie peuvent permettre de détecter certains cas de trisomie 13. La plupart des cas peuvent être détectés lors des échographies foetales de routine (holoprosencéphalie, polydactylie). L'analyse de l'ADN foetal dans le sang maternel (dépistage prénatal non invasif) est associée à une forte sensibilité (> 97 %).
Formes de Trisomie 13
La trisomie 13 peut être libre sans risque de récurrence ou due à une translocation parentale. Dans ce cas, le risque de récurrence est de 5%, le risque de trisomie 21 est du même ordre ; les avortements sont fréquents (20%). Près de 75 % des cas sont des cas de trisomie libre. Dans 20 % des cas, la maladie est due à une translocation robertsonienne, le chromosome 13 surnuméraire étant attaché sur un autre chromosome acrocentrique (chromosomes 13, 14, 15, 21 ou 22). Dans de rares cas, la trisomie 13 est due à une translocation réciproque entre le chromosome 13 et un chromosome non acrocentrique. Des cas de trisomie 13 en mosaïque (mélange de cellules trisomiques et de cellules normales) ont été rapportés chez quelques patients.
Pronostic et Prise en Charge
C'est une affection rapidement mortelle dans les semaines ou les mois qui suivent la naissance. L'incidence est estimée entre 1/3 500 et 1/5 000 naissances. Selon les données danoises, l'incidence au cours du premier trimestre de grossesse est de 1/1 500. Plus de 95 % des foetus atteints de la maladie décèdent in utero. La survie médiane est de 7 à 10 jours, et moins de 30 % survivent au-delà de l'âge de 1 an.
Un retard de croissance intra-utérin est courant. Les manifestations neurologiques sont sévères, à type d'hypotonie et d'hyporéactivité avec une absence manifeste de conscience de l'environnement. Une holoprosencéphalie (due à un défaut de séparation du cerveau en deux hémisphères) est présente dans 70 % des cas : à l'IRM, les hémisphères cérébraux sont plus ou moins fusionnés. Les anomalies faciales sont variables et leur sévérité va d'un hypotélorisme et d'une agénésie prémaxillaire (80 % des cas) à une cyclopie.
La prise en charge repose uniquement sur des soins de soutien/palliatifs. Le traitement chirurgical des malformations ne permet pas vraiment d'améliorer le pronostic sombre de la trisomie 13. La moitié des enfants nés vivants décèdent au cours de leur premier mois de vie, 70 % décèdent avant l'âge de 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques et 10 % décèdent avant l'âge de 5 ans. Une survie plus longue (parfois jusqu'à l'âge adulte) a été rapportée, plus courante en cas de mosaïcisme, de trisomie partielle et en l'absence de malformations cérébrales sévères.
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Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes quel que soit son âge et ses antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Évolution du Dépistage de la Trisomie 21
Le dépistage de la trisomie 21 (T21) a été codifié par l’arrêté du 23 juin 2009. Il n’est plus réservé aux femmes de plus de 38 ans mais proposé systématiquement après information. Le risque sera calculé d’après l’âge, les résultats de l’échographie de la nuque et des marqueurs sériques.
Dans le premier trimestre (entre la 11ème et la 13ème semaine d’aménorrhée (SA+ 6 j), le premier examen est l’échographie ; le risque est augmenté si la clarté nucale est supérieure au 95ème percentile. Les marqueurs sériques sont ensuite mesurés (βHCG et PAPP-A). Si les marqueurs du premier trimestre n’ont pas été mesurés à temps, les marqueurs du 2ème trimestre entre le 14ème et 17ème + 6j SA seront recherchés (βHCG et α-fœtoprotéine. Si au terme de ces investigations, le résultat n'est pas conforme, une amniocentèse ou une ponction amniotique doit être proposée. Le consentement des deux parents est demandé.
Impact Psychologique du Diagnostic Prénatal
Le risque de troubles psychiques à la suite du diagnostic anténatal comporte surtout : une anxiété irrépressible, voire une dépression. En cas de ponction de liquide amniotique, un vécu de menace pour l'avenir de la grossesse et/ou un sentiment de culpabilité lié aux décisions à prendre et près l'information d'un caryotype normal, la persistance de préoccupations concernant l'enfant.
Utilisation de l'ADN Libre Circulant (ADNlc)
En matière de dépistage de la trisomie 21, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus en avril et mai 2017. Les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ont été publiés respectivement en décembre 2018 et janvier 2019. L’autorisation des structures a débuté en 2019.
Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21.
En 2020, 660 590 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels (MSM). ), ce taux est en hausse par rapport à 2019 (89,8% contre 85%). En 2020, 117 756 femmes ont eu un examen de l’ADNlc. ). Les marqueurs sériques constituent l’indication de plus de 80% des examens par ADNlc. En 2020, 78,6% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques du premier trimestre (dépistage combiné, 67%) ou du 2ème trimestre (33%) indiquant un risque compris entre 1/50 et 1/1 000. Les autres indications retenues représentent une part beaucoup plus faible du total des indications (grossesses multiples 9% et anomalie chromosomique parentale ou antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1,6%).
En 2020, parmi les 117 756 ADNlc examinés, 1421 (1,2%) étaient positifs, dont 1041 (0,9% du total ; 73% des positifs) étaient positifs pour la trisomie 21. L’indication « marqueurs sériques » rend compte de près de 90% (932 sur 1041) des examens de l’ADNlc positifs pour la trisomie 21. En considérant les 92 534 examens de l’ADNlc réalisés en raison d’un risque après marqueurs sériques compris entre 1/50 et 1/1 000, 657 examens (0,7%) ont dépisté une trisomie 21. ) continue de décroitre au fil du temps, avec une diminution de 64,3% entre 2013 et 2020. Cette diminution est toutefois moins marquée au cours des 2 dernières années, de 16,3% entre 2018 et 2020. met en évidence la montée en charge des examens ADNlcT21 comme indication conduisant au diagnostic de la trisomie 21. montre qu’en 2020 le diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 37% des cas après un dépistage utilisant l’examen de l’ADNlc positif et dans 15,9% sur l’indication de l’examen de dépistage « MSM à risque ≥1/50 ». ). montrent également l’existence de faux négatifs et en 2020, 6 examens sur ADNlc sont rapportés négatifs, alors que le résultat du caryotype fœtal, réalisé pour d’autres indications, établit le diagnostic de trisomie 21. Un cas de trisomie 21 a été diagnostiqué par le caryotype alors que l’examen de l’ADNlc indiquait une trisomie 13 et parmi les caryotypes réalisés suite à des examens ADNlc non exploitables, 3 ont montré une trisomie 21.
Pour la période 2016 à 2020, on peut noter une tendance à la diminution du nombre des enfants chez lesquels le diagnostic de trisomie 21 est posé après la naissance, passé de 488 en 2016 à 389 en 2020 (cf rapport génétique postnatal). Parmi ces naissances, le parcours prénatal des femmes est inconnu pour près de 29% (n= 114) d’entre elles. Parmi celles dont le parcours est connu, 24,5 % (n= 96) des femmes n’avaient pas réalisé de dépistage par marqueurs sériques maternels. Le parcours prénatal révèle que 46% des femmes (179 sur les 389) avaient une classe de risque de marqueurs sériques maternels connu, dont 56 avaient un risque inférieur à 1/1000 (faux négatif) soit 31,6%.
Anomalies Chromosomiques Constitutionnelles
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles constituent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Les anomalies chromosomiques sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse.
Types d'Anomalies Chromosomiques
Deux grands types d'anomalies chromosomiques peuvent être diagnostiqués :
- Anomalies de nombre des chromosomes (Aneuploïdies) : Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Ces anomalies peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules), ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules).
- Anomalies de structure des chromosomes : Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome, ou plusieurs chromosomes (par exemple les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Anomalies de Nombre
L'on parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire, d'une monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13 et la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes et portent aussi bien sur l'X que sur l'Y : 47,XXX , 47,XXY , 47,XYY.
Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance du fait, car probablement non viables avec un arrêt précoce de la grossesse. Concernant les chromosomes sexuels, la monosomie X est fréquente, responsable du syndrome de Turner.
Anomalies de Structure
Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome, ou plusieurs chromosomes (par exemple les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, à l'exception de la situation au cours de laquelle la cassure en interrompant un gène entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo c'est-à-dire de façon accidentelle (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Autres Trisomies et Anomalies Chromosomiques
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, de malformations viscérales touchant tous les organes dont le cœur dans plus de 90 %, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida) le tube digestif, les reins, la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Hypotonie et difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque) peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
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