Introduction
Le développement de l'encéphale est un processus complexe et fascinant, notamment durant les premiers stades embryonnaires. Comprendre comment l'encéphale se forme, cellule par cellule, est essentiel pour déchiffrer l'origine de certaines affections neurologiques et pour avancer dans le domaine des neurosciences. Cet article explore le développement de l'encéphale, en particulier au stade 3 du développement embryonnaire, en mettant l'accent sur la formation du télencéphale et du néocortex, ainsi que sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués.
Développement du Télencéphale et du Néocortex
Le néocortex cérébral, une structure clé du cerveau des mammifères, se développe dans la zone la plus superficielle dorsale du télencéphale. Le télencéphale est l'une des cinq vésicules céphaliques des Vertébrés et la plus antérieure. Le développement de l'encéphale, et notamment du télencéphale, est à l'origine du néocortex.
Les Neurones du Néocortex
Le néocortex est constitué de deux classes principales de neurones : les neurones glutamatergiques (excitateurs) et les interneurones GABAergiques (inhibiteurs). Les neurones glutamatergiques excitateurs représentent 70 à 80 % des neurones qui peuplent le néocortex humain. La plupart d'entre eux sont des neurones pyramidaux, caractérisés par leur morphologie : un corps cellulaire conique, des arborisations dendritiques apicales et basales qui portent des épines dendritiques comme principales structures postsynaptiques excitatrices, et un axone se projetant généralement vers des cibles à longue distance. Les neurones pyramidaux se répartissent en six couches, et sur chaque couche, ils présentent des patrons uniques d'expression génique, de morphologie et de connexions.
Les interneurones inhibiteurs GABAergiques, qui n'envoient généralement que des projections axonales locales, constituent environ 25 % des neurones du cortex humain et sont subdivisés en de nombreux types selon l'expression des gènes, la morphologie, la connectivité et les propriétés physiologiques. Ces interneurones ne sont pas générés sur place, contrairement aux neurones excitateurs. Tout comme les neurones excitateurs, les neurones inhibiteurs du cortex présentent une grande diversité. Enfin, le néocortex est morcelé en de nombreuses aires corticales, chacune spécialisée dans des fonctions spécifiques, liées à leur connectivité entre elles et avec le reste du cerveau.
Genèse des Neurones et des Cellules Gliales
Les neurones (puis les cellules gliales) sont générés à partir de cellules souches neuronales qui sont en fait des cellules de la glie radiaire qualifiée d'apicale (aRG) car leur prolongement est en contact avec la partie apicale du neuroépithélium (du côté du ventricule, c'est-à-dire de la lumière du tube neural). Ces cellules souches peuvent subir une division symétrique qui génère deux cellules souches (expansion) ou une division asymétrique où l'une des cellules reste cellule souche (auto-renouvellement) et l'autre devient un précurseur qui peut proliférer mais qui finira par se différencier (en neurone ou en cellule gliale).
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Rôle des Mitochondries dans la Neurogenèse
La dynamique des mitochondries régule la neurogenèse pendant une période critique postmitotique. Les cellules de la glie radiaire (ou cellules souches neurales (NSC)) du cortex possèdent des mitochondries tubulaires pendant l'interphase qui subissent une fission mitochondriale pendant la mitose. Après la mitose, les deux cellules filles présentent des mitochondries fragmentées. Cependant, les cellules qui subissent une fusion mitochondriale dans les prochaines heures resteront des NSC, tandis que celles qui conservent des mitochondries fragmentées deviendront des neurones. Au cours de cette période critique, le sort des cellules peut être modifié en manipulant la dynamique des mitochondries.
Influence du Liquide Céphalo-Rachidien
Les cellules de la glie radiaire ont un cil primaire qui baigne dans le liquide céphalo-rachidien. Des études de protéomique ont montré que ce liquide a une composition qui varie au cours du temps : il est d'abord enrichi en Sonic Hedgehog (à partir de E10,5 chez la souris) puis sa concentration diminue tandis que la concentration en acide rétinoïque augmente (vers E14,5). L'activation de la voie Shh élargit la population de cellules souches, en présence d'une activation de la voie Notch. La suractivation de la voie Shh aboutit à une augmentation de 8 fois du nombre de colonies de neurosphères primaires par cellule ensemencée par rapport aux témoins. Cependant, la voie Notch doit concomitamment être fonctionnelle.
Régulation de la Prolifération par le Calcium
La régulation dépendante du calcium de la prolifération des cellules de la glie radiaire au cours de la corticogenèse est un autre mécanisme important. L'imagerie calcique et les enregistrements électrophysiologiques montrent que les cellules gliales radiales (RGC) dans la zone ventriculaire (VZ) présentent des augmentations de concentrations de Ca2+ spontanées et induites. La signalisation purinergique via les récepteurs métabotropiques P2Y1 initie des augmentations de concentration calcique transitoires qui se propagent à travers les cellules de la VZ grâce à des jonctions gap. IP3 est nécessaire au déclenchement de ces augmentations. Les cils primaires des RGC font saillie dans les ventricules, où ils sont exposés à des facteurs de croissance diffusibles dans le liquide céphalo-rachidien. Ces facteurs initient des augmentations de concentration en Ca2+ et influencent également la division des RGC. Enfin, la dépolarisation médiée par le GABA et le glutamate agissant respectivement sur les GABAR et les AMPAR, contrôle la prolifération en induisant des augmentations de concentration calcique via les VGCC (canaux calciques voltage-dépendants).
Organisation et Évolution du Cortex
Organisation en Couches
Le cortex se développe et s'épaissit au cours du développement. On distingue clairement l'épaississement progressif de la zone de différenciation tandis que la zone ventriculaire où se trouvent les cellules souches et les précurseurs a une épaisseur stable au cours du temps. Les six couches sont générées de manière inversée. Les neurones les plus précoces occupent les couches les plus profondes et les derniers neurones produits occupent les couches les plus superficielles. Les neurones se développent par vagues de neurogenèse, migration radiale et différenciation à partir des progéniteurs gliaux radiaux de la zone ventriculaire et des cellules progénitrices intermédiaires de la zone sous-ventriculaire.
Ordre de Production des Neurones
Les études de suivi de cohortes de prolifération marquées à des temps différents démontrent le schéma intérieur-extérieur du développement cortical cérébral. Des rats femelles gestantes reçoivent des injections de thymidine tritiée (3H) à des stades de plus en plus avancés de la gestation (E11, E13, E15). La thymidine tritiée s'incorpore dans l'ADN des cellules qui sont en réplication à ce moment-là. Lorsque les petits sont nés, on leur permet de survivre jusqu'à la maturité, puis leurs cerveaux sont traités pour révéler les cellules marquées. Les neurones qui sont issus de la prolifération à E11 se trouvent principalement dans la sous-plaque (la matière blanche sous-corticale), tandis que les neurones issus de la prolifération au jour E13 se trouvent dans les couches corticales profondes, c'est-à-dire les couches V et VI. Les neurones issus de prolifération au jour E15 se trouvent dans les couches corticales plus superficielles, c'est-à-dire IV, III et II. Des résultats similaires ont été obtenus chez le singe avec une chronologie plus lente ce qui permet de mieux distinguer les cohortes de nouveaux neurones. La vitesse de prolifération des cellules souches et des précurseurs tend à ralentir au cours du temps durant le développement du cortex.
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Régulation de l'Épaisseur du Cortex
L'absence d'un inhibiteur de CDK aboutit à des couches corticales plus épaisses. Des régulations traductionnelles ont lieu comme le montre le rôle joué par le microARN miR-449a dans l'arrêt de la prolifération des précurseurs neuronaux. Le microARN miR-449a inhibe la prolifération des précurseurs neuronaux. En perte-de-fonction de miR-449a il y a une stimulation de la prolifération mais aussi de l'apoptose (qui est induite par une prolifération prolongée excessive). Durant tout le processus, le maintien des cellules souches neurales est crucial. Les progéniteurs neurogéniques intermédiaires expriment Delta-like 1 (Dll1) et activent la voie Notch dans les cellules souches ce qui inhibe leur différenciation et les maintient dans un état de cellule souche.
Migration Neuronale
Rôle des Cellules Gliales Radiaires
Les cellules gliales radiaires fonctionnent à la fois comme la source et le support des neurones nouveau-nés dans le cortex en développement. Les cellules gliales radiaires apicales (aRG) ont un processus apical qui atteint la surface ventriculaire, où elles exposent leur cil primaire au liquide céphalo-rachidien et ont un processus basal qui atteint la surface corticale. Les cellules gliales radiaires basales (bRG) ont leurs corps cellulaires situés dans des zones plus basales de la paroi corticale. Les processus apicaux et basaux de ces cellules établissent un échafaudage à travers toute la paroi corticale. Les RG subissent une division cellulaire, donnant naissance à une cellule fille qui peut être soit une autre RG (division apicale ou basale - symétrique), soit un progéniteur basal (division asymétrique, les progéniteurs intermédiaires sont représentés en orange). Ces cellules donnent naissance à des neuroblastes migrateurs qui se déplacent le long des processus basaux des RG pour atteindre leur position finale dans les couches corticales. Les neurones des couches profondes sont d'abord générés, puis les neurones des couches supérieures voient le jour.
Mécanismes de la Migration Radiale
Différents mécanismes contrôlent la migration radiale des nouveaux neurones dans le cortex. Les neurones changent séquentiellement leurs modes de migration. Tout d'abord, dans la zone d'accumulation de précurseurs (MAZ), ils ont une migration multipolaire, où ils étendent et rétractent plusieurs protrusions de manière dynamique. Les cellules multipolaires prennent ensuite une morphologie bipolaire via l'activation de la N-cadhérine. La régulation du cytosquelette d'actine médiée par la N-cofiline est ensuite impliquée dans la migration radiaire des neurones dans la zone intermédiaire (IZ) puis dans la plaque corticale (CP) en utilisant les fibres gliales radiaires comme échafaudage. Enfin, lorsqu'ils arrivent dans la région la plus externe de la CP, les neurones passent en mode de translocation terminale, dans lequel les corps cellulaires se déplacent rapidement de manière indépendante des fibres gliales radiaires pour terminer leur migration. La signalisation de la reeline active l'intégrine α5β1 dans les neurones en migration, ce qui les fait adhérer à la fibronectine localisée dans la zome marginale superficielle (MZ) où se trouvent les cellules de Cajal-Retzius (CR cells). Les interactions LIMK1/N-cofiline et intégrine α5β1/fibronectine favorisent l'ancrage des protrusions à la MZ. Les neurones migrent d'abord de manière multipolaire avant de prendre une forme bipolaire et de migrer le long de la glie radiaire. La transition entre ces deux phases dépend du récepteur Unc5D des neurones qui interagit avec le Glypican3 (ou GPC3), une protéine extracellulaire attachée à la membrane plasmique des cellules de la glie radiaire par une ancre GPI.
Nucléokinèse
La migration radiale des nouveaux neurones est réalisée par la succession de plusieurs cycles de formation d'une protrusion frontale suivie par une nucléokinèse, c'est-à-dire le déplacement du noyau à l'intérieur du cytoplasme. Des protéines contrôlant le cytosquelette tels que les petites GTPases Rho, Rac et Cdc42 sont importantes pour la migration radiale des nouveaux neurones (qu'ils soient excitateurs ou inhibiteurs). Par exemple, Rac1 est exprimé à l'avant de ces neurones et sa fonction est contrôlée par la protéine de type GAP (GTPase-Activating Protein) ARHGAP15 qui inhibe Rac1. En absence d'ARHGAP15, les futurs neurones ont une migration qui n'est pas seulement radiale mais multidirectionnelle ce qui les amène à des destinations anormales.
Le Cerveau : Structure et Protection
Le cerveau n’est qu’une partie de l’encéphale, partie du système nerveux central contenu dans le crâne. Dans l’encéphale, on distingue le cerveau, le tronc cérébral et le cervelet. Le tronc cérébral correspond au prolongement de la moelle épinière. Le cerveau possède deux hémisphères cérébraux qui communiquent en permanence et qui s'occupent chacun d'un côté du corps. Chacun de ses hémisphères dépliés serait aussi grand qu'une pizza extra-large ! Le cerveau ne représente qu'environ 2 % du poids du corps humain. Pourtant, il mobilise en permanence environ 20 % du sang et du dioxygène de notre organisme.
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Membranes et Liquide Céphalo-Rachidien
Trois membranes enveloppent le cerveau pour l'empêcher de s'abîmer contre l'intérieur du crâne. Ce sont ces membranes qui sont infectées lors de la méningite et c'est parce qu'elles sont accolées directement sur le cerveau que cette maladie est si dangereuse. Pour encore plus de protection, le cerveau (tout comme la moelle épinière) baigne dans le liquide céphalo-rachidien (ou cérébro-spinal). Ce fluide circule à travers une série de cavités communicantes appelées ventricules. Du liquide céphalo-rachidien circule aussi entre la pie-mère et l'arachnoïde des méninges. En plus de contribuer à absorber les coups, ce liquide diminue la pression à la base du cerveau en faisant ''flotter'' le tissu nerveux.
Cellules Gliales
Les cellules gliales sont des cellules de soutien, électriquement silencieuses, qui représentent 50 % à 90 % des cellules du système nerveux. Les cellules astrocytes approvisionnent les neurones en glucose, éliminent les débris, participent à la cicatrisation.
Processus Fondamentaux de la Neurogenèse
La prolifération cellulaire à partir des cellules souches embryonnaires permet d’augmenter le nombre de cellules. Elle débute pendant l’embryogenèse, dès que la fermeture du tube neural est réalisée. À ce stade, le tube neural n’est constitué que d’une seule couche de cellules. Dès que les cellules se mettent à proliférer, cette couche s’épaissit rapidement. Les cellules souches neurales ont le potentiel de générer deux types de progéniteurs : des progéniteurs neuronaux et des progéniteurs gliaux. Cette détermination est effectuée sous contrôle génétique : l'expression du gène proneural est induite par des facteurs de croissance. Cela entraîne l'activation de la voie de différenciation neuronale et inhibe les signaux à l’origine de la différenciation gliale.
Structure et Fonction des Neurones
Un neurone est une cellule nerveuse qui possède un noyau volumineux situé au milieu du corps cellulaire (ou péricaryon) dont la chromatine est dispersée ce qui la rend facilement lisible. Le neurone a un rôle dans la communication et possède pour cela des prolongements cellulaires pour entrer en contact avec d’autres cellules. Les neurones ont une activité métabolique intense et consomment beaucoup d’énergie pour maintenir les gradients ioniques à travers leur membrane plasmique. Ils synthétisent les neurotransmetteurs dans le corps cellulaire, lesquels seront transportés le long de l’axone jusqu’à la synapse où ils sont libérés lors d’une stimulation appropriée. Pour assurer cette synthèse, le neurone est riche en réticulum endoplasmique granuleux (REG, siège de la traduction des protéines) situé dans les dendrites et le corps cellulaire.
Étapes de la Neurogenèse
La neurogenèse désigne l'ensemble du processus de formation d'un neurone fonctionnel du système nerveux à partir d'une cellule souche neurale. Elle a principalement lieu lors du développement neuronal du cerveau chez l'embryon et l'enfant (« neurogenèse primaire »). La neurogenèse nécessite trois étapes : prolifération cellulaire, détermination et différenciation cellulaire. D’un progéniteur neuronal, on doit donc obtenir une cellule avec un corps cellulaire et des prolongements cytoplasmiques à l’origine des dendrites et de l’axone. Cette différenciation commence par la formation de deux prolongements diamétralement opposés, les neurites.
Le Cytosquelette et la Croissance Axonale
Le cytosquelette d'une cellule est l'ensemble organisé des polymères biologiques qui lui confèrent l'essentiel de ses propriétés architecturales et mécaniques. Le cytosquelette est constitué de polymères biologiques de protéines, qu'on qualifie parfois de fibres étant donné leur taille importante à l'échelle cellulaire.
Filaments d'Actine
Les filaments d'actine ou actine F sont des polymères du monomère d'actine G (globulaire). Il existe un équilibre dynamique entre l'actine F et l'actine G. Leur diamètre avoisine 7 à 8 nm, et leur longueur de persistance d'environ 17 µm. Les filaments d’actine jouent un rôle important dans la croissance de l’axone lors de la différenciation des neurones. L’axone se développe grâce à un cône de croissance situé à son extrémité. C’est une structure amiboïde qui tire l’axone vers l’avant. La motilité du cône de croissance est ponctuée de phases de protrusion (avancée), d’adhésion et de contraction. Les filaments d’actine dans l’axone en croissance se projettent dans les filipodes (excroissances de la membrane). De manière moins organisée, ils envahissent aussi le cône de croissance pour former une sorte de treillis et maintenir la forme du cône de croissance.
Microtubules
Ce sont les constituants les plus rigides du cytosquelette. Ce sont des structures cylindriques creuses dont la paroi est constituée de polymères de tubuline (dimères de tubuline α et β). Leur longueur de persistance est en effet de plusieurs millimètres, ce qui dépasse largement l'échelle de la cellule, pour un diamètre variant de 15 à 25 nm suivant les types de microtubules. Les microtubules interviennent dans la croissance de l’axone : ils se forment au centre de l’axone qui s’allonge derrière le cône de croissance en progression.
Interaction Moléculaire et Moteurs Moléculaires
La croissance de l’axone dépend de l’interaction moléculaire entre le cône de croissance et le substrat. L’une des composantes principales de ce substrat est la matrice extracellulaire formée des protéines fibreuses situées entre les cellules du cerveau. Le cône de croissance détecte des protéines attractives ou répulsives. La polymérisation de l’actine et l’orientation des microtubules dépendra donc de la concentration en protéines attractives du substrat.
Les moteurs moléculaires jouent un rôle surtout au moment de la séparation des chromosomes lors des divisions cellulaires, mais également lors des déplacements des organites et vésicules comme celles des neurotransmetteurs vers le bouton synaptique des axones. En effet, le transport depuis le corps cellulaire et la livraison des constituants synaptiques (ARNmessager, mitochondries…) sont d'une importance clé pour le fonctionnement synaptique. La kinésine est une protéine capable de se déplacer en présence d'ATP. Le déplacement se fait essentiellement au niveau des microtubules par la fixation des têtes sur la β-tubuline, se fixant tour à tour en effectuant une semi-rotation. Chaque "pas" consomme une molécule d'ATP et lors de la libération d'ADP et de phosphate inorganique il y a propulsion de la tête expliquant la semi-rotation. La vitesse de déplacement est particulièrement variable suivant les concentrations en ATP, et de la charge portée par la kinésine. Il existe une instabilité dynamique des microtubules qui peut conduire à une déstructuration des microtubules. La protéine Tau est une protéine stabilisatrice de ces derniers. Les maladies neurologiques dont les symptômes sont imputables à des dysfonctionnements de tau, sont qualifiées de taupathies (ou tauopathies). La plus connue est la maladie d'Alzheimer.
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