L'infertilité est une réalité complexe et multifactorielle qui touche de nombreux couples à travers le monde. La fécondation in vitro (FIV) est une technique de procréation médicalement assistée (PMA) qui offre une lueur d'espoir à ceux qui ont des difficultés à concevoir naturellement. Cependant, même avec la FIV, le succès n'est pas garanti. L'une des étapes les plus frustrantes du parcours de la FIV est de constater que des embryons, apparemment de bonne qualité, ne parviennent pas à s'implanter et à se développer. Cet article explore les causes potentielles de ce phénomène, en mettant en lumière les facteurs embryonnaires, endométriaux et autres qui peuvent entraver le développement embryonnaire et l'implantation réussie.
Échecs répétés d’implantation embryonnaire
La pathologie des échecs répétés d’implantation embryonnaire est diagnostiquée chez une femme prise en charge en PMA lorsqu’elle présente plusieurs échecs d’implantation inexpliqués. Cependant, il n’existe pas de définition claire et officielle de cette pathologie. Chaque centre détermine un stade à partir duquel il est jugé anormal qu’aucun des embryons transférés ne se soit implanté. L’implantation d’embryon est diagnostiquée une dizaine de jours suivant le transfert par le dosage d’une hormone : la β-hCG.
Qualité embryonnaire et anomalies génétiques
De plus en plus, la qualité des embryons elle-même est mise en cause par le corps médical. Lors d’un protocole de PMA, le potentiel d’implantation des embryons est estimé par une analyse morphologique. Les anomalies génétiques de l’embryon sont pourtant la cause principale d’un échec d’implantation.
Différents facteurs peuvent influencer la qualité des gamètes (ovocytes et spermatozoïdes). Il peut s’agir de facteurs endogènes comme l’âge ou l’indice de masse corporel, par exemple. En effet, un âge élevé, un surpoids voire une obésité sont responsables d’anomalies ovocytaires et spermatiques. Ainsi, un embryon peut être jugé de bonne qualité « morphologiquement » alors qu’il ne le sera pas « génétiquement ». Seul un diagnostic pré-implantatoire de l’embryon permet de mettre en évidence les potentielles anomalies génétiques embryonnaires.
Les embryons obtenus par une fécondation en éprouvette ont souvent des défauts. Un défaut en particulier, l'anueploïdie, est récurent. On parle d'aneuploïdie lorsqu'une cellule contient un nombre anormal de chromosomes. Jusqu'à présent, les chercheurs ne savaient pas pourquoi cette anomalie survenait dans les embryons. Pour mener leurs recherches, les scientifiques ont étudié les embryons des souris. Chez la souris, l’ovocyte normal contient 20 chromosomes, alors qu’il en contient 23 chez l’humain, mais il est probable que le mécanisme observé sur ces petits mammifères soit le même pour les humains. Ils ont donc observé le développement cellulaire de ces cellules défectueuses et se sont rendus compte que lorsque celles-ci se multiplient, les nouvelles cellules héritent du micronucleus.
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Actuellement, pour détecter un embryon mosaïque, les cliniques de fertilité font un examen morphologique de l’embryon trois ou cinq jours après la conception, avant de le transférer dans l’utérus de la femme. Cette méthode nécessite de pratiquer une biopsie de l’embryon, c’est-à-dire retirer des cellules embryonnaires pour effectuer une analyse génétique. Cette méthode est complexe, coûteuse et invasive.
Choisir le meilleur embryon possible est un élément clé du succès de la FIV. Cependant, si le dépistage précoce de l'aneuploïdie n'en est qu'au stade de la possibilité, il fait déjà débat. Certains cliniciens estiment qu'il est préférable de ne pas inséminer ces embryons défectueux, tandis que d'autres affirment que des enfants en bonne santé sont probablement issus d’embryons en mosaïque, ce qui suggère que les embryons peuvent se réparer naturellement.
Anomalies chromosomiques et maturité des gamètes
Les anomalies chromosomiques jouent un rôle majeur dans l'échec du développement embryonnaire. Environ 25 à 30% des ovocytes et 10% des spermatozoïdes présentent des anomalies chromosomiques. De plus, environ 10% des œufs sont polyspermiques (fécondés par plusieurs spermatozoïdes) ou parthénogénétiques (développés sans fécondation). Par conséquent, au moins 50% des embryons peuvent être porteurs d'anomalies chromosomiques. Il est important de noter que ces embryons anormaux peuvent avoir la même forme, le même aspect et la même vitesse de développement que les embryons sains, du moins au cours des premiers stades. Cependant, le taux d'anomalies chromosomiques est particulièrement élevé chez les embryons dont la forme est atypique.
La maturité des ovocytes est également un facteur crucial. Les premiers stades du développement embryonnaire nécessitent la présence de substances élaborées par l'ovocyte pendant sa phase de maturation, avant l'ovulation. Si la maturation est imparfaite, ces substances peuvent faire défaut, compromettant ainsi le développement embryonnaire. L'immaturité ovocytaire peut également être une cause d'anomalies chromosomiques.
Diagnostic pré-implantatoire (DPI) et embryoscope
Le diagnostic pré-implantatoire (DPI) est une technique qui permet d'analyser le capital génétique de l'embryon avant son transfert dans l'utérus. Il est possible, dès les premiers stades de division embryonnaire, de prélever une cellule de l'embryon sans compromettre son développement ultérieur. L'analyse chromosomique de cette cellule permet de déterminer si l'embryon possède un capital génétique normal (euploïde) et de ne sélectionner pour l'implantation ou la conservation que les embryons sains. Cette technique est particulièrement intéressante après 38 ans, âge après lequel le risque de polyploïdie augmente rapidement. Elle peut également être envisagée à un âge plus jeune en cas d'échecs répétés de transfert.
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L'embryoscope est un autre outil précieux qui permet de photographier l'embryon à intervalles réguliers pendant son développement in vitro. Cela permet d'observer l'embryon de manière plus précise, sans avoir à le manipuler. L'embryoscope utilise des algorithmes pour tenter de distinguer les embryons qui ont le plus de chances de s'implanter, en se basant sur leur morphologie et leur cinétique.
Réceptivité endométriale
L’embryon n’est pas la seule cause d’un échec d’implantation lors d’une PMA. En effet, un embryon ayant un fort potentiel implantatoire d’un point de vue morphologique et génétique ne pourra pas s’implanter si l’endomètre ne lui est pas réceptif.
L’endomètre est l’autre grand partenaire de la réussite : il est nécessaire qu’il soit dans un état de réceptivité particulier pour qu’un embryon sain puisse y adhérer puis s’implanter. Au cours d’un cycle naturel de 28 jours, l’embryon constitué le jour de l’ovulation (J 14) chemine environ une semaine dans la trompe utérine avant d’atteindre la cavité utérine : la fenêtre d’implantation se situe entre J 21 et J 23.
Si on les compare avec les moyens mis à apprécier la qualité embryonnaire, les explorations au niveau de l’endomètre restent très rudimentaires. La seule exploration qui soit parfois réalisée à ce niveau dans le cadre du bilan pré-FIV est une biopsie, un prélèvement de la muqueuse pour dépister une éventuelle inflammation (endométrite) à traiter préalablement.
- Lors du cycle menstruel , l’endomètre subit une phase de régression suivie d’une régénération et d’une maturation. Un endomètre mature sera réceptif à l’embryon au cours d’une courte période appelée « fenêtre d’implantation ». Des anomalies du cycle menstruel peuvent être responsables d’un défaut de régénération et/ou de maturation endométriale.
- Lors de la période fœtale et la mise en place de l’appareil reproducteur féminin, des anomalies développementales peuvent être à l'origine de malformations utérines.
- Au cours de l’implantation embryonnaire, le système immunitaire maternel joue un rôle fondamental. Les échecs d’implantation peuvent s’expliquer par une réponse immunitaire trop agressive qui induit la mort de l’embryon reconnu comme un corps étranger.
- La prise en charge des femmes souffrant d’échecs répétés d’implantation embryonnaire dont la cause est endométriale s’avère compliquée. Les traitements (médicamenteux ou chirurgicaux) sont nombreux.
L'aptitude de l'utérus à la nidation dépend de plusieurs facteurs, notamment l'âge de la femme, la cause de l'infertilité, la durée de l'infertilité, la présence de grossesses antérieures et le rang de la tentative de FIV. L'analyse échographique de l'endomètre (épaisseur, aspect, vascularisation) ne permet qu'une approche approximative de sa qualité.
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Test MatriceLab et immunité endométriale
Le test MatriceLab est un test qui consiste à mesurer l’expression immunitaire au niveau d’un prélèvement d’endomètre effectué pendant la fenêtre d’implantation. Les processus d’implantation embryonnaire sont essentiellement dominés par des phénomènes immunitaires. L’intérêt de ces tests reste toutefois débattu, en dehors même du fait qu’ils représentent un certain coût non pris en charge : même s’il est tenu compte de leurs résultats, un succès au cours de la tentative suivante n’est jamais assuré, ne serait-ce que parce que la qualité embryonnaire ne sera peut-être pas au rendez-vous. Mais plusieurs études tendent à montrer que tenir compte des résultats de ces tests augmente les chances de succès au cours des tentatives suivantes, même si leur valeur statistique peut toujours être discutée. Constater que la fenêtre implantatoire est en place, et que l’immunité endométriale est adéquate renforcera la nécessité d’obtenir des embryons sains.
Autres facteurs contribuant à l'échec du développement embryonnaire
Outre la qualité embryonnaire et la réceptivité endométriale, d'autres facteurs peuvent contribuer à l'échec du développement embryonnaire et de l'implantation en FIV.
Grossesse biochimique
La grossesse biochimique signifie qu’il y a bien eu un début de grossesse mais que celle-ci est non-évolutive. Utilisé dans le cadre de la PMA, le terme « grossesse biochimique » désigne une fausse couche spontanée ultra-précoce. La grossesse biochimique - parfois malencontreusement appelée « grossesse chimique » - désigne une fausse couche ultra-précoce avant même qu’il y ait le moindre signe de grossesse.
Si le dosage de l’hormone bêta-HCG est positif, c’est-à-dire supérieur à 10 mUI/ml, cela signifie qu’il y a bien un début de grossesse - avec preuve chimique de celle-ci - mais qu’il n’y a encore aucun signe clinique. Si la grossesse continue jusqu'au stade où l’on voit une image d’œuf dans l'utérus - en général vers six semaines et demie d’aménorrhée c’est-à-dire six semaines et demie sans règles - on parlera de « grossesse échographique ». La grossesse biochimique signifie qu’il y a bien eu un début de grossesse mais que celle-ci est non-évolutive (arrêt très précoce du développement embryonnaire).
Lors de la fécondation de l’ovule par un spermatozoïde, les deux cellules fusionnent pour former la première cellule du futur bébé. Puis l’œuf va s’implanter dans l’utérus : c’est la nidation. C'est à ce moment-là que la bêta-HCG - la fameuse hormone de grossesse - commence à être produite et est quantifiable dans le sang. C’est pourquoi le test de grossesse peut être positif.
Normalement, au cours des premières semaines de grossesse, ce taux augmente régulièrement, progressivement et double toutes les 48 heures. Si les causes de la grossesse biochimique - c'est-à-dire de cette fauche couche très précoce - ne sont pas bien connues, il semble que certains facteurs comme l’âge, un problème hormonal ou bien une anomalie chromosomique entrent en ligne de compte.
En général, une grossesse biochimique n’a pas d’impact sur la fertilité. Dans le cadre de la PMA, une grossesse biochimique n’a pas d’incidence sur l’endomètre et il est possible de recommencer un nouveau traitement rapidement. Même si cette fauche couche ultra-précoce peut être mal vécue par les couples, c’est un signe plutôt positif pour une future grossesse.
Grossesse non évolutive
La grossesse non évolutive est un phénomène qui touche une femme sur quatre au moins une fois dans sa vie. On parle couramment de fausse couche spontanée ou fausse couche, de mort foetale in utéro ou de mort périnatale, selon le terme auquel survient le décès du foetus ou du nouveau né. Aussi appelé « œuf blanc » ou grossesse non embryonnée, l’œuf clair désigne l’arrêt du développement avant même l’apparition de l’embryon. La femme possède donc un sac ovulaire dépourvu d’embryon. Une autre cause de grossesse non évolutive est la mort embryonnaire. Le cœur de l’embryon cesse de battre. La grossesse molaire est une anomalie du développement du placenta, appelée maladie trophoblastique gestationnelle. Aussi appelée grossesse ectopique, cette grossesse se développe en dehors de la cavité utérine. L’œuf s’implante dans les trompes de Fallope dans 96 à 98% des cas, ou sur un ovaire ou le col de l’utérus. L’œuf finit alors par se rompre. La grossesse extra-utérine peut provoquer une hémorragie massive il y a alors un risque pour la femme enceinte.
Dans le cas d’un œuf clair, vous ressentez les symptômes de grossesse liés à l’hormone Béta- HCG, comme le dérèglement de votre humeur lors du 1er mois, ou les nausées. Chez certaines femmes la grossesse non évolutive ne provoque pas de symptôme. Pour détecter une grossesse non évolutive, un examen par imagerie est nécessaire. Cet examen peut être effectué dès la 4ème semaine de grossesse, soit 6 semaines d’aménorrhée.
Lorsque l’expulsion du sac gestationnel n’est pas complète, une intervention médicale est nécessaire pour éviter des complications. Il va vous prescrire un traitement médicamenteux au misoprostol. A partir de 7 semaines de grossesse, soit 9 semaines d’aménorrhée, une intervention chirurgicale est nécessaire. Cette intervention peut être réalisée jusqu’à environ 22 semaines. Après vous avoir administré du misoprostol, une anesthésie générale est effectuée.
La perte de la grossesse peut provoquer une certaine angoisse. D’autant plus si la perte survient à un stade avancé de grossesse. Certaines femmes peuvent développer un syndrome dépressif. Un professionnel de santé peut vous aider à mieux traverser cette épreuve. La fausse couche se produit dans la majorité des cas durant le 1er trimestre de grossesse.
Facteurs liés au laboratoire de FIV
Les conditions du laboratoire de FIV peuvent également jouer un rôle crucial dans le développement embryonnaire. Il est essentiel de contrôler tous les facteurs pouvant avoir un impact, tels que :
- Utiliser un milieu de culture de qualité pour le développement des embryons.
- Avoir un excellent contrôle de la température, de l'humidité et de la concentration des gaz.
- Être en hypoxie lors d'une maturation embryonnaire longue.
- Compter sur des professionnels de qualité qui excellent dans la réalisation de chaque étape d'une FIV et qui savent analyser les données reçues.
L’EmbryoGlue est un milieu de culture parmi beaucoup d’autre qui existe sur le marché et sa différence c’est qu’il est enrichi en acide hyaluronique (AH), une macromolécule qu’on retrouve dans le corps humain, entre autres dans l’utérus.
Maturation embryonnaire et sélection embryonnaire
La maturation embryonnaire est une des étapes les plus importantes lors d’un protocole de PMA. Le développement embryonnaire en laboratoire, ce sont les tous premiers instants de vie des embryons avant même leur transfert dans l’utérus maternel. Durant ces quelques jours, les premières divisions cellulaires ont lieu et c’est un moment capital pour la viabilité des embryons et donc d’une grossesse évolutive.
Chez Vida Fertility, nous ne transférons que des embryons à J5, pour plusieurs raisons, la principale étant une meilleure sélection embryonnaire. En effet, un embryon à J5 - appelé blastocyste - nous donne beaucoup plus d’information et de probabilité d’implantation qu’un embryon à J3. Il faut savoir qu’il existe une sorte de sélection naturelle durant le 4ème jour de développement et un certain nombre d’embryons n’atteignent pas ce stade de blastocyste. Cela s’explique en grande partie par l’activation du spermatozoïde dans la division cellulaire et plus le nombre d’embryons qui stoppent leur développement à J4 est important, plus il y a de fortes chances que la qualité du sperme soit une des causes du problème de fertilité. Par ailleurs, un transfert à J5 reproduit beaucoup mieux les conditions d’une implantation naturelle dans l’endomètre maternel puisque l’arrivée d’un embryon naturel dans l’utérus se fait à ce moment - les premiers jours après la fécondation, il se trouve encore dans une des tube utérins (Trompes de Fallope).
Tout d’abord, le premier jour post-fécondation, on parle de zygote. Il contient 2 pronuclei (noyaux), chacun porteur du matériel génétique (ADN) de l’ovule et du spermatozoïde. Puis le zygote commence à se diviser et devient un embryon (J2 et J3 de développement) avant de passer au stade de « morula » le quatrième jour. Si cette étape se déroule correctement, l’embryon passe alors à la dernière étape de développement in vitro : le blastocyste (J5 ou J6). Sa morphologie est très caractéristique : les cellules après s’être compactées, se sont divisées en deux zones bien distinctes qui donneront lieu, pour l’une, au placenta, pour l’autre au bébé.
La technologie time lapse permet de prendre des « clichés » des embryons en continu pendant tout leur développement in vitro sans avoir besoin de les sortir de l’incubateur. Cela nous aide donc à effectuer une meilleure sélection embryonnaire pour le transfert. En effet, le time lapse nous permet d’analyser chaque moment et non juste un instant « t » de la division cellulaire des embryons.
Nidation
Quand débute la nidation dans l’utérus et combien de temps dure-t-elle ? En cycle naturel, la nidation se fait entre J7 et J9 après l’ovulation. En PMA, si on transfère un embryon à J5, J6 ou même J7, la nidation se fait entre 24h et 48h (max. 72h) après le transfert embryonnaire. C’est un processus qui se réalisent en plusieurs étapes. Tout d’abord, il y a éclosion du blastocyste, qui sort de la membrane pellucide qui l’entoure.
Une bonne implantation/nidation dépend essentiellement de deux choses : d’une part, la qualité de l’embryon et d’autre part de l’endomètre. Celui-ci doit non seulement avoir une grosseur adéquate pour permettre à l’embryon de passer par toutes les phases de la nidation mais il doit également être « réceptif », c’est-à-dire être prêt (hormones, capteurs de réceptivité) à accueillir l’embryon.
Le plus souvent, il n’y a aucun signe ou symptôme d’implantation. Il est donc tout à fait normal de ne RIEN ressentir. Parfois, les patientes ont de petits saignements qu’on appelle « saignements d’implantation » qui se produisent lors de la phase d’invasion du trophectoderme dans l’endomètre qui, comme son nom l’indique, s’introduit dans un espace qui n’était pas le sien. Cela peut provoquer la rupture de petits vaisseaux sanguins, ce qui explique les légers saignements. Il ne faut donc pas paniquer si on a quelques pertes de sang quelques jours après le transfert, mais il faut néanmoins en avertir votre clinique.
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