Introduction: L'Importance des Mitochondries
Les mitochondries sont des organites essentiels présents dans presque toutes les cellules eucaryotes. Souvent décrites comme les "centrales énergétiques" de la cellule, elles jouent un rôle vital dans la production d'énergie sous forme d'ATP (adénosine triphosphate) grâce au processus de phosphorylation oxydative. Au-delà de leur fonction énergétique, les mitochondries sont impliquées dans divers processus cellulaires, tels que la signalisation cellulaire, la régulation du cycle cellulaire et l'apoptose (mort cellulaire programmée). Leur rôle est particulièrement crucial durant le développement embryonnaire, où une production d'énergie adéquate est nécessaire pour soutenir la croissance et la différenciation cellulaires.
Mitochondries et Développement Embryonnaire Précoce
Le développement embryonnaire humain précoce est un processus complexe et énergivore. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans ce processus en fournissant l'énergie nécessaire à la reprise de la méiose, à l'activation du zygote et à l'embryogenèse. Des études ont paradoxalement montré la nécessité d'un métabolisme «calme» dans l'embryon précoce, soulignant la nécessité d'une régulation fine du métabolisme oxydatif à ce stade.
L'ADN mitochondrial (ADNmt) maternel domine dans l'embryon en développement. Parmi les 100 000 copies d'ADNmt contenues dans l'œuf, seulement 100 proviennent du spermatozoïde. De plus, il semble que les mitochondries paternelles soient destinées à être détruites dans l'œuf. Le rôle que l'ADNmt joue dans le développement embryologique n'est pas encore entièrement compris, mais il est sûr que deux embryons clonés, par injection de noyaux de deux cellules somatiques dans deux œufs énucléés, différeront du point de vue de l'ADNmt maternel et ne donneront donc pas des individus identiques.
Défauts Mitochondriaux et Infertilité
Les défauts mitochondriaux peuvent être associés à des infertilités. Afin de déterminer si des défauts qualitatifs et/ou quantitatifs de l'ADN mitochondrial (ADNmt) ont un impact sur le développement embryonnaire humain précoce, les conséquences de mutations de l'ADNmt sur les paramètres embryonnaires ont été étudiées.
Une étude a comparé la qualité et la viabilité des embryons préimplantatoires « témoins » (à risque d'être atteints d'une maladie génétique non-métabolique, non-mitochondriale) à des embryons «Mito» (issus de patientes porteuses des mutations m.8344A>G, m.3243A>G et m.9185T>C). La quantité d'ADNmt a été mesurée sur une ou deux cellule(s) isolée(s) de ces embryons au troisième jour de vie (J3), afin de détecter une possible adaptation au déficit respiratoire induit par les mutations chez les embryons Mito.
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Les résultats ont montré qu'il n'y avait aucun effet d'une mutation de l'ADNmt sur la qualité et/ou la viabilité embryonnaire, ainsi que sur la quantité de l'ADNmt. De plus, les paramètres de réserve ovarienne ou l'âge maternel n'ont aucune influence sur la quantité d'ADNmt embryonnaire. Ces travaux sont en faveur d'une absence d'événement de sélection envers les mutations de l'ADNmt à ce stade très précoce du développement.
Ces observations vont à l'encontre de précédents résultats de l'équipe montrant que les embryons à un stade plus tardif (J5) compensent la présence de certaines mutations (m.3243A>G) en augmentant leur quantité d'ADNmt. Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu, le transcriptome d'embryons témoins a été comparé à celui d'embryons atteints d'une maladie mitochondriale, collectés au stade blastocyste (J5-7). Une dérégulation de l'expression génique a été observée dans les embryons atteints, avec une répression des gènes impliqués dans la phosphorylation oxydative, et une surexpression de gènes impliqués dans la survie et la mort cellulaire.
Ces résultats suggèrent qu'un défaut mitochondrial a des effets délétères sur le métabolisme mitochondrial et l'homéostasie cellulaire dès le stade préimplantatoire, occasionnant la mise en place de mécanismes adaptatifs nécessaires à la survie embryonnaire.
Transfert Mitochondrial : Une Nouvelle Approche Thérapeutique
Face aux maladies mitochondriales héréditaires, le transfert mitochondrial est apparu comme une technique prometteuse. Cette procédure consiste à remplacer les mitochondries défectueuses de l'ovocyte d'une femme par des mitochondries saines provenant d'une donneuse. Il existe différentes techniques de transfert mitochondrial, notamment le transfert du fuseau maternel et le transfert de pronoyaux.
Le Principe du Remplacement Mitochondrial
Le remplacement mitochondrial est une technique de procréation assistée qui vise à prévenir la transmission de maladies mitochondriales de la mère à l'enfant. Les mitochondries sont de petites structures présentes dans nos cellules, et elles jouent un rôle important puisqu’elles transforment les nutriments en énergie. La technique consiste à remplacer l’ADN mitochondrial de la mère par celui d’une autre femme. Un embryon se forme à partir d’un ovocyte et d’un spermatozoïde. Chacun porte de l’ADN dit nucléaire, qui provient du noyau. Mais l’ovocyte a une particularité, il porte un autre ADN, dans une petite structure appelée mitochondries. C’est la centrale énergétique de nos cellules. Cet ADN mitochondrial est donc porté par la mère. Mais peut-être à l’origine de certaines maladies lorsqu'il est endommagé, des maladies graves et sans traitement. Pour remplacer cet ADN porteur de mutations, des mitochondries d’une donneuse ont été utilisées. C’est la technique dite de remplacement mitochondrial, qui aboutit donc à un embryon à 3 ADN, ceux des deux parents et celui d’une donneuse.
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Études sur l'Innocuité du Transfert Mitochondrial
Six ans après la naissance du premier bébé à 3 ADN, une étude a montré l'innocuité de cette technique sur le développement de l’embryon. Des chercheurs chinois ont comparé des dizaines d'embryons humains ayant subi un transfert de mitochondries avec un groupe témoin d'embryons. Les deux groupes d'embryons ont pu se développer jusqu'à une semaine après la fécondation. Et il semble que cette technique n’affecte pas le développement embryonnaire précoce. C’est une première étape de l’évaluation de sûreté, peut-être initiatrice de nouvelles réglementations pour ces embryons à 3 ADN, autorisée pour l’instant dans très peu de pays.
Aspects Éthiques et Légaux
Le don de mitochondrie est légal au Royaume-Uni, mais il reste interdit en France. Cette technique suscite des débats éthiques importants, notamment en raison de la modification de la lignée germinale et de l'implication de trois parents génétiques. Il est donc essentiel de mettre en place des réglementations strictes pour encadrer cette pratique et garantir la sécurité des enfants nés grâce à cette technique.
Influence de la Molécule cFEE sur le Développement Embryonnaire
Dans le cadre d'une collaboration, les effets sur le développement embryonnaire humain de la molécule cFEE, analogue du site de fixation de la protéine ADAM2 spermatique, et connue pour augmenter chez la souris les taux de fécondation d'ovocytes et le pourcentage de blastulation, et chez l'humain améliorer le développement préimplantatoire ont été étudiés.
Afin de détecter un lien entre les effets positifs de la cFEE et le métabolisme mitochondrial, la quantité d'ADNmt dans des embryons témoins et traités par cFEE, au stade blastocyste a été comparée. Aucune différence de quantité d'ADNmt n'a été trouvée entre les embryons témoins et traités, suggérant que la cFEE agit via une autre voie.
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