Dépistage Prénatal Non Invasif : La Méthode Révolutionnaire pour Détecter la Trisomie 21 Sans Risques

La grossesse est une période de changements physiologiques et biologiques profonds. Le dépistage de la trisomie 21 a connu une avancée significative avec l'introduction du DPNI, une technique non invasive qui analyse l'ADN fœtal circulant dans le sang maternel. Cette approche a pour but de diminuer le nombre d'amniocentèses, un examen plus invasif.

Introduction au DPNI

Le dépistage prénatal non invasif (DPNI) est une technique de dépistage prénatal qui permet de détecter précocement des anomalies des chromosomes chez le fœtus, notamment les trisomies 21, 13 et 18. Le DPNI est proposé aux femmes enceintes, mais reste facultatif. Chaque femme peut décider ou non de réaliser ce test.

Remboursement du DPNI par l'Assurance Maladie

Le DPNI est désormais remboursé par l'Assurance Maladie, selon un arrêté paru au Journal Officiel. Recommandée par la Haute Autorité de Santé (HAS), cette technique est déjà proposée gratuitement dans les hôpitaux publics de France, grâce à un protocole spécifique dédié aux traitements innovants pas encore remboursés. Le DPNI a été ajouté à la liste des actes de biologie médicale remboursés et sera donc pris en charge par l'Assurance Maladie dans tous les établissements de santé. Le test coûte environ 390 euros.

Comment Fonctionne le DPNI ?

Le test DPNI permet d’analyser des fragments de l’ADN du fœtus, qui circule dans le sang maternel pendant la grossesse. A partir d’une simple prise de sang chez la femme enceinte, le DPNI est un test très fiable. Pendant la grossesse, de l’ADN fragmenté provenant du placenta est libéré dans la circulation sanguine maternelle. Cet ADN est très proche de celui du fœtus.

Conditions pour Effectuer le Test

Le DPNI doit être obligatoirement proposé par les médecins ou sage-femmes à la femme enceinte mais il reste facultatif. Chaque femme peut décider ou non de réaliser ce test. Pour faire un test DPNI, une consultation médicale préalable est nécessaire lors de laquelle le médecin ou la sage-femme doit établir une prescription et valider l’indication médicale du test en remplissant un formulaire prévu à cette fin.

Dépistage de la Trisomie 21 : Les Étapes Clés

On entend par dépistage de la trisomie 21 un ensemble de procédures spécifiques clinique, échographique et biologique visant à évaluer le risque de trisomie 21 fœtale au cours de la grossesse et comprenant selon la situation :

l'échographie de dépistage du premier trimestre de la grossesse ;
un dépistage combiné du premier trimestre prenant en compte les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ainsi que le dosage des marqueurs sériques maternels (MSM) du 1er trimestre de la grossesse (procédure préconisée) ou à défaut un dépistage MSM du deuxième trimestre prenant en compte le dosage des marqueurs sériques du 2e trimestre de la grossesse réalisés de préférence à partir de 15,0 SA ;
un dépistage portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel (ADNlcT21) réalisé en 2nde intention proposé en fonction du niveau de risque évalué par le dépistage utilisant les MSM).

Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. L'ADN analysé avec l'examen ADNlcT21 étant essentiellement d'origine trophoblastique, le diagnostic doit être préférentiellement réalisé sur liquide amniotique.

Information et Consentement

Sauf opposition de sa part, la femme enceinte reçoit une information loyale, claire et adaptée lui permettant de choisir librement de recourir ou non au dépistage et/ ou au diagnostic prénatal. Elle peut révoquer à tout moment son consentement à la réalisation de ces examens. Il convient également de respecter les différents temps d'information et de rendu des résultats des différents examens, afin de permettre le libre choix des femmes enceintes quant à la poursuite de la procédure de dépistage. La femme est informée qu'un dépistage négatif n'exclut pas complètement la trisomie 21 ni toute autre pathologie fœtale et qu'une surveillance de grossesse y compris échographique doit être poursuivie.

Prescription

Le prescripteur est un médecin ou une sage-femme. Le prescripteur doit être en mesure de délivrer à la femme une information préalable loyale claire et adaptée, de comprendre l'interprétation des résultats y compris en termes de conséquences pour la grossesse en cours, ainsi que de les lui communiquer.

Information et Consentements

Avant la prescription de tout examen de dépistage prénatal, la femme enceinte reçoit, sauf opposition de sa part, une information loyale, claire et adaptée à sa situation personnelle sur la possibilité de recourir à des examens permettant d'évaluer le risque de trisomie 21 pour l'enfant à naître. Les femmes mineures ou majeures sous tutelle reçoivent elles-mêmes l'information et participent, dans toute la mesure du possible, à la prise de décision les concernant . Cette information doit être délivrée lors d'une consultation adaptée à la situation individuelle. Le conseiller en génétique, sous la responsabilité d'un médecin qualifié en génétique, peut participer à la délivrance de l'information à la femme enceinte.

L'information doit porter sur :

les caractéristiques de la trisomie 21 ;
les modalités de prise en charge des personnes porteuses de trisomie 21 et d'aide aux familles (prise en charge coordonnée médicale, sociale, éducative et psychologique) ;
le fait que ce dépistage est prévu pour la trisomie 21 et non pour les autres anomalies chromosomiques.

L'ensemble des différentes étapes possibles du dépistage (échographie, marqueurs sériques et ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel) et du diagnostic (avec nécessité d'un prélèvement invasif), lui sont présentées, ainsi que la possibilité de poursuivre ou non la grossesse en cas de diagnostic de trisomie 21. Lorsque qu'une stratégie de dépistage spécifique et adaptée à la situation particulière de la femme est proposée, la justification de cette démarche lui est expliquée. Il lui est précisé que les résultats des examens lui seront communiqués et expliqués par le prescripteur. Des entretiens ultérieurs peuvent être proposés avec, le cas échéant, désignation d'une personne ressource (traducteurs, psychologues, conseillers en génétique, pédiatres …). Un document résumant les informations lui est proposé. Une attestation d'information est établie et cosignée par la femme enceinte, certifiant que les informations lui ont été fournies ou que celle-ci n'a pas souhaité recevoir de telles informations. Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation du dépistage ou à l'examen échographique, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé. Le consentement des femmes mineures ou majeures sous tutelle doit être systématiquement recherché.

Plusieurs formulaires sont disponibles :

consentement pour l'échographie ;
consentement pour l'examen utilisant les MSM ;
consentement pour l'examen ADNlcT21.

Information et consentement du dépistage prénatal avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la trisomie 21

En plus des informations sur le dépistage, toute prescription d'un examen portant sur les marqueurs sériques maternels est précédée d'une information qui porte sur le calcul de risque prenant en compte les résultats de l'échographie prénatale et des MSM réalisés au 1er trimestre entre 11 + 0 et 13 + 6 SA et, lorsque ces résultats sont disponibles et que les critères de mise en œuvre en matière de mesures échographiques sont satisfaits. A défaut le calcul de risque porte sur les MSM du 2e trimestre. Une information claire est également donnée sur la mesure de la clarté nucale réalisée au cours de l'échographie du premier trimestre de la grossesse. Il est expliqué à la femme qu'un examen en vue de diagnostic chromosomique après prélèvement invasif lui sera proposé d'emblée si la mesure de la clarté nucale est ≥ 3,5 mm ou en présence d'un autre signe échographique évocateur. Le dépistage utilisant les MSM permet de calculer un risque mais ne permet pas d'établir le diagnostic de la trisomie 21 ; il sera rendu et expliqué par le prescripteur.

Son résultat est exprimé en risque pour l'enfant à naître d'être porteur de la trisomie 21 :

si le risque est < 1/1000, il est considéré comme suffisamment faible pour arrêter cette procédure de dépistage et poursuivre une surveillance simple de la grossesse même s'il n'écarte pas complètement la possibilité pour le fœtus d'être atteint de l'affection ;
si le risque est compris entre 1/51 et 1/1000 : un examen de dépistage ADNlcT21 est proposé à la femme ;
si le risque est ≥ 1/50 la réalisation d'un caryotype fœtal d'emblée est proposée. Un examen de dépistage ADNlcT21 pourra cependant être réalisé selon le choix éclairé de la femme enceinte.

Information et consentement dans le cadre du dépistage prénatal portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel

Il est précisé à la femme enceinte que l'examen de dépistage ADNlcT21 ne remplace pas l'examen chromosomique pour poser le diagnostic de trisomie 21 fœtale. Seul le résultat du caryotype fœtal permettra de confirmer ou non l'existence de l'affection et d'en préciser le mécanisme afin de délivrer un conseil génétique adapté.

Un dépistage par ADNlcT21 est proposé sans avoir recours à l'étape des marqueurs sériques dans les situations suivantes :

grossesses multiples ;
antécédent de grossesse avec trisomie 21 ;
selon le conseil génétique, parent porteur d'une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21.

En cas d'antécédent d'une autre aneuploïdie la femme doit être adressée à un CPDPN. Dans la situation particulière des grossesses multiples la femme est informée des performances de l'examen ADNlcT21 pour cette indication. Préalablement à tout prélèvement en vue de la réalisation de l'examen de dépistage ADNlcT21, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le modèle de formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.

Examen Échographique

Les échographistes qui réalisent le dépistage de la trisomie 21 doivent suivre les recommandations de la Haute autorité de santé relative à la démarche d'assurance qualité.

Condition de réalisation des mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale

L'accès de toutes les femmes à une échographie biométrique et morphologique réalisée selon les critères de qualité édictés par la Haute autorité de santé doit être garanti. Les mesures de la clarté nucale (CN) et de la longueur cranio-caudale (LCC) sont effectuées préalablement au dosage biochimique, sauf en cas de dérogation. Cette mesure de CN doit être effectuée pour une LCC comprise entre 45,0 mm et 84,0 mm (soit entre 11 semaines d'aménorrhée (SA) + 0 jour et 13 SA + 6 jours).

Les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale doivent :

être rendues en millimètre avec une précision au dixième de millimètre ;
faire l'objet d'un compte rendu ;
indiquant le nom de l'échographiste ;
précisant le réseau de périnatalité auquel l'échographiste adhère et son identification au sein de ce réseau ;
daté et mentionnant la date de réalisation de l'échographie ;
signé par l'échographiste.

S'il n'est pas possible d'obtenir une image satisfaisante, la mesure de la clarté nucale n'est pas rendue par l'échographiste. Dans un but d'amélioration des pratiques, le contrôle de qualité des mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale, prises en compte dans le calcul de risque, repose sur :

l'adhésion des échographistes à un programme d'assurance qualité portant sur la mesure de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale ;
la production d'images documentant la qualité des mesures ; deux clichés explicites figurant dans le dossier médical et permettant de juger : de la qualité du plan sagittal, de la position des curseurs, de l'agrandissement pour le cliché de la clarté nucale, de la qualité du cliché de la longueur cranio-caudale ;
un suivi des médianes et de la distribution des mesures de la clarté nucale ;
l'adhésion des échographistes à un réseau de périnatalité associé à un ou plusieurs CPDPN.

Préalablement à la réalisation de l'échographie, le consentement de la femme enceinte est recueilli par écrit selon le formulaire type prévu par arrêté du ministre chargé de la santé.

Appareils échographiques

Les appareils échographiques doivent être marqués CE et satisfaire aux conditions suivantes :

existence d'un registre de maintenance tenu à jour. Ce registre consigne toutes les opérations de maintenance réalisées sur l'appareil échographique, maintenance que l'exploitant assure lui-même ou qu'il fait assurer ;
présence d'un ciné-loop d'au moins 200 images ;
deux sondes, dont une sonde endo-vaginale ;
présence d'un zoom non dégradant ;
possibilité de mesures au dixième de millimètre.

Echographistes

Les qualifications requises pour réaliser des échographies obstétricales et fœtales sont fixées dans l'arrêté du 20 avril 2018 fixant les recommandations de bonnes pratiques relatives aux modalités de réalisation des examens d'imagerie concourant au diagnostic prénatal et aux modalités de prise en charge des femmes enceintes et des couples lors de ces examens.

Examens Biologiques de Dépistage de la Trisomie 21

Le délai de réalisation de l'examen doit être compatible avec la prise en charge de la grossesse en cours. Dans le cas contraire, le laboratoire doit en avertir le prescripteur.

Laboratoire de biologie médicale

Les examens biologiques de dépistage prénatal de la trisomie 21 doivent être réalisés dans des laboratoires de biologie médicale autorisés par l'agence régionale de santé (ARS).

Les autorisations concernent :

les examens de biochimie portant sur les marqueurs sériques maternels ;
les examens de génétique portant sur l'ADN fœtal libre circulant dans le sang maternel.

Les laboratoires autorisés sont tenus de transmettre un rapport annuel d'activité à l'Agence de la biomédecine ainsi qu'à l'ARS territorialement compétente.

Biologiste

Le biologiste qui signe le compte-rendu de résultat doit être en mesure de prouver sa compétence et de justifier d'une activité régulière. Il travaille en relation avec au moins un CPDPN.

Dérogation

Dans le cadre du dépistage combiné du premier trimestre, par dérogation aux dispositions ci-dessus, le calcul de risque peut être effectué par les praticiens mesurant la clarté nucale. Cette dérogation est subordonnée à la conclusion d'une convention, au sein du ou des réseaux de périnatalité concernés, entre les laboratoires autorisés pour effectuer les examens de dépistage utilisant les marqueurs sériques maternels et les échographistes mesurant la clarté nucale et le coordonnateur du ou des CPDPN associés.

Phase pré-analytique pour les examens de dépistage avec utilisation des marqueurs sériques

Le prélèvement sanguin doit être fait :

pour le premier trimestre, entre 11 SA + 0 jour et 13 SA + 6 jours ;
pour le deuxième trimestre, entre 14 SA + 0 jour et 17 SA + 6 jours (de préférence après 15 SA, 0).

Les documents nécessaires à la réalisation du prélèvement sont :

le formulaire type signé attestant de l'information délivrée à la femme enceinte et de son consentement ;
une prescription médicale qui doit comporter les éléments communs à tout examen de biologie médicale ;
une feuille de renseignements comprenant les éléments suivants :
- date de début de grossesse ;
- éléments utiles au calcul de risque : poids, origine géographique, tabagisme, don d'embryon ou d'ovocyte, insuffisance rénale, antécédent de trisomie 21 ;
- identification de l'échographiste au sein d'un réseau de périnatalité ;
- date de l'échographie et les mesures de la clarté nucale et de la longueur cranio-caudale, sauf en cas de conclusion d'une convention mentionnée en III-3 du présent arrêté.

Phase pré-analytique pour l'examen de dépistage portant sur l'ADNlcT21

Le prélèvement sanguin ne doit pas être fait avant l'échographie de dépistage, à l'exception des situations.

Fiabilité du DPNI

Ce test de dépistage des trisomies basé sur la présence d’ADN circulant, dérivant du placenta dans le sang maternel, a une excellente sensibilité. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.

Techniques d'Analyse de l'ADN

Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.

Évolution de la Place du DPNI

Depuis l’introduction du DPNI, la place du DPNI dans le dépistage prénatal a fait l’objet de nombreuses évolutions. Toutes les techniques de dépistage génétique ont un risque résiduel de faux négatif. Ce sont donc bien des techniques de dépistage et non de diagnostic comme seul l’établissement du caryotype fœtal après amniocentèse ou biopsie de trophoblaste peuvent le permettre.

Recommandations de l’ACMG

Les recommandations de l’ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics (Collège Américain de Génétique Médicale et de Génomique), ont été publiées. L’ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives).

Délai de Rendu des Résultats

Le délai de rendu des résultats a aussi une influence sur la décision de s’orienter vers une attitude invasive ou non invasive. En effet, l’étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques permet en général un diagnostic par biopsie de villosité choriale et quand une anomalie est diagnostiquée, les parents qui désirent avoir recours à une IMG peuvent encore y avoir accès par aspiration. Il faut donc être vigilant à ce que l’évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests de délai de réponse rapide et soit accessible tôt dans la grossesse afin de ne pas pénaliser les patientes par une prise éventuelle de décision d’IMG après 15/16 SA.

Situations Spécifiques

En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.

Risque Combiné de Trisomie 21

Le schéma illustre la situation obtenue après évaluation du risque combiné de trisomie 21. 5 à 6 % des patientes sont à risque supérieur à 1/250 et, dans cette catégorie, sont regroupés environ 90 % des cas de trisomie 21. Les patientes présentant un risque combiné de trisomie 21 compris pour le risque intermédiaire entre 1/250 et 1/1000 (environ 9 à 10 % des patientes et 9 % des trisomies 21), et pour le risque faible en deçà de 1/1000 (correspondant à 85 % des grossesses et environ 1 % des fœtus porteurs de trisomie 21).

DPNI comme Option de Dépistage

L’ACMG recommande d’informer toutes les femmes enceintes du fait que le DPNI représente l’option de dépistage des trisomies 21, 13,18 dotée de la plus grande sensibilité. Il faut cependant noter qu’à partir du moment où la prévalence d’une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d’un test positif diminue. Alors qu’en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédic-tive d’un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.

Dépistage Étendu

Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome.

Dépistage des Anomalies des Chromosomes Sexuels

Il est important de noter que l’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel. De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulation maternelle.

Bénéfices Potentiels du Screening des Anomalies des Chromosomes Sexuels

Les bénéfices potentiels du screening des anomalies des chromosomes sexuels sont nombreux ; un diagnostic précoce peut permettre une prise en charge plus précoce et une meilleure prise en charge. Dans le cas d’un syndrome de Turner, l’administration de GH peut permettre d’augmenter la taille finale ; l’identification d’une cardiopathie permet une prise en charge anténatale plus adaptée. Dans le cas d’un syndrome de Klinefelter, il est important de diminuer le risque d’ostéoporose et de tenter d’augmenter la fertilité.

Microdélétions

Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21.

Syndrome de Di George

Le syndrome de Di George causé par la délétion 22q11.2 est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Une délétion de 3 Mb contribue pour 87 % de l’ensemble des DGS (Di George Syndrome). Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience.

Délétions 15q11q12

Les délétions 15q11q12 sont à l’origine des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman dont la prévalence est de 1/20000. 70 % des syndromes de Prader-Willi sont secondaires à des délétions 15q paternelles; 60 à 75 % syndromes d’Angelman s’expliquent par des délétions 15q maternelles. Le retard mental est constant pour ces deux affections. Le diagnostic échographique du syndrome d’Angelman est impossible.

Délétions 1p, 4p, 5p

Les délétions 1p, 4p, 5p s’accompagnent souvent d’une hypotrophie ; la dysmorphie faciale est peu accessible aux échographies de routine et le pronostic intellectuel est catastrophique pour les 3 anomalies, beaucoup plus sévère que dans le cas de la T21.

Trisomies 16 et trisomie 22

Les trisomie 16 et trisomie 22 représentent la première cause de trisomie à la conception. Elles sont pourvoyeuses d’avortements spontanés, le plus souvent précoces, mais pouvant se produire jusqu’à 15-16 SA, d’où l’intérêt de les dépister à 12 SA.

Place de l'Échographie

L’échographie garde toute sa place pour valider les résultats d’analyse sur trophoblaste direct, s’assurer de l’absence d’anomalie anatomique dans le cadre d’un DPNI, aider à l’évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs.

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Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI) : Une Révolution dans le Dépistage de la Trisomie 21