Introduction
Le stress embryonnaire, qu'il soit d'origine maternelle ou directement perçu par l'embryon, est un domaine de recherche en pleine expansion. Les études scientifiques s'intéressent de plus en plus aux conséquences majeures de ce stress sur le développement comportemental et cognitif des jeunes. Cet article explore les effets du stress embryonnaire, en mettant l'accent sur les mécanismes sous-jacents et la valeur adaptative potentielle de ces stress prénataux.
L'importance des modèles ovipares dans la recherche sur le stress embryonnaire
Les espèces ovipares offrent un modèle d'étude idéal pour examiner les effets du stress prénatal. L'accessibilité directe aux embryons et la possibilité de contrôler rigoureusement leur environnement sensoriel, contrairement aux mammifères, permettent une analyse précise des impacts du stress. Parmi les modèles d'étude choisis, on retrouve une diversité d'espèces, allant des invertébrés marins (seiche) aux poissons (truite, poisson zèbre) et aux oiseaux (poule, caille). Cette approche comparative permet d'élargir les conclusions à une grande variété d'espèces.
Un avantage supplémentaire de ces modèles est leur précocité. Les jeunes sont autonomes à la naissance, ce qui permet d'analyser les réponses comportementales dès l'éclosion, en évitant les biais potentiels induits par les interventions maternelles.
Effets comportementaux et morpho-anatomiques du stress prénatal
Les premières séries d'expériences ont révélé que le stress prénatal induit des modifications comportementales et/ou morpho-anatomiques chez les juvéniles de toutes les espèces testées. Il est important de noter que ces effets varient en fonction de la nature du stress appliqué. Par exemple, le phénotype comportemental des poussins, des cailleteaux et des petits de seiche semble plus sensible aux stress maternels et artificiels.
Questions fondamentales abordées par la recherche
La recherche sur le stress prénatal s'articule autour de questions fondamentales :
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Le stress prénatal de l'embryon a-t-il des effets bénéfiques ou délétères sur les comportements adaptatifs des juvéniles ?
La nature du facteur de stress (naturel ou artificiel) appliqué à l'embryon modifie-t-elle ces effets du SP ?
Le stress maternel induit-il chez les embryons l'émergence de phénotypes similaires à ceux observés lors de l'application d'un facteur de stress directement sur l'embryon ? Si oui, par quels mécanismes ?
Pour répondre à ces questions, différents modèles d'étude ont été choisis avec soins, des invertébrés aux vertébrés, des poïkilothermes aux homéothermes et de modèles sauvages à des modèles plus ou moins domestiqués.
Les facteurs de stress "naturels" correspondent à des stimuli que les embryons sont susceptibles de percevoir dans des conditions naturelles (situation d'alarme, odeurs de prédateurs…). Les facteurs de stress artificiels correspondent à des facteurs potentiellement rencontrés dans des conditions d'élevage (manipulation, exposition à des substances aversives…). Ces facteurs de stress naturels ou artificiels seront également appliqués aux mères juste avant la ponte. Des études endocriniennes permettront de mettre en évidence les réponses physiologiques de l'embryon, ou, le cas échéant, de la mère, à ces facteurs de stress.
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Évaluation des capacités d'adaptation comportementale et des performances cognitives
Pour évaluer les capacités d'adaptation comportementale des nouveau-nés de chaque espèce, une batterie de tests est utilisée. Ces tests évaluent les comportements exploratoires, défensifs et/ou alimentaires. Chez les espèces grégaires, les tempéraments des jeunes placés en situation sociale sont également observés. Ces études sont complétées par l'évaluation des performances cognitives au cours d'apprentissages embryonnaires. En parallèle, les conséquences du stress prénatal sur le développement cérébral sont évaluées.
Stress oxydatif et développement embryonnaire
Le stress oxydatif, causé par la production de formes actives de l'oxygène (RLO), est un autre facteur important à considérer dans le développement embryonnaire. Les RLO, tels que l'anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyl, peuvent endommager les gamètes et les embryons par la fragmentation de l'ADN et la peroxydation des lipides membranaires. Ces dommages peuvent entraîner une mortalité embryonnaire, parfois tardive, en raison d'altérations membranaires et/ou d'effets mutagènes des lésions oxydatives de l'ADN.
Les RLO proviennent du métabolisme oxydatif des cellules, mais aussi de leur environnement. L'exposition à l'oxygène atmosphérique, à la lumière et à la présence de traces d'ions métalliques dans le milieu de culture peuvent générer un stress oxydatif.
Heureusement, les embryons disposent de mécanismes de défense contre le stress oxydatif. Ces mécanismes comprennent des enzymes antioxydantes intracellulaires, telles que la SOD, la catalase et la GPX, ainsi que de nombreux composés antioxydants de petits poids moléculaires, tels que le glutathion, l'hypotaurine, les vitamines E, C et A, et le pyruvate. Ces mécanismes de défense sont généralement redondants. En plus de ces mécanismes défensifs, les embryons disposent de mécanismes de réparation des lésions oxydatives de l'ADN.
Origines des RLO et leurs effets
Les RLO ont une origine endogène et exogène. Sous-produits du métabolisme oxydatif, leur formation peut être exacerbée dans certaines conditions. Les spermatozoïdes humains, comme ceux d'autres espèces animales, incubés en aérobiose génèrent spontanément des composés oxygénés réactifs, principalement l'anion superoxyde et le peroxyde d'hydrogène. Ils possèdent une oxydase membranaire qui catalyse la production d'anion superoxyde à partir de l'oxygène en utilisant la NADPH comme donneur d'électrons.
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La lumière et l'oxygène peuvent également augmenter la production de RLO par les embryons in vitro. La présence de polynucléaires neutrophiles au contact des gamètes ou des embryons s'avère extrêmement délétère pour ces cellules via un stress oxydatif.
Les cibles des RLO sont essentiellement les lipides et les acides nucléiques. Ils induisent des réactions de peroxydation dont les cibles préférentielles sont les acides gras insaturés des phospholipides membranaires. Ils peuvent extraire un atome d'hydrogène de groupements méthylène d'acides gras polyinsaturés. Par des réactions en chaîne, radicaux peroxyl (ROO°), hydroperoxydes lipidiques, radicaux alkoxyl (RO°), les peroxydations lipidiques se propagent et s'amplifient.
Des dérivés oxydés des nucléotides sont observés : la 8-hydroxydéoxyguanosine (8-OH-dG ou 8 oxo guanosine) et la thymidine diol. Une corrélation positive a été observée entre l'index de fragmentation de l'ADN spermatique (Sperm Chromatin Structure Assay, SCSA) et le ratio 8-OH-dG/dG.
La peroxydation lipidique dans le spermatozoïde conduit à la perte de phospholipides membranaires, à des pertes de fluidité de la membrane plasmique, de mobilité et au vieillissement des spermatozoïdes. Elle peut interférer négativement avec le processus de fécondation en interdisant les fusions membranaires.
La fragmentation de l'ADN (et de l'ARN) peut provoquer une mortalité embryonnaire parfois tardive, liée aux effets mutagènes des lésions oxydatives de l'ADN. La fragmentation de l'ADN des gamètes s'accompagne d'une baisse de leur aptitude à engendrer une descendance. Ceci a été particulièrement démontré pour le spermatozoïde. Par ailleurs, les paramètres classiques du spermogramme (mobilité, tératospermie…) ne permettent pas d'apprécier l'intégrité de la chromatine. Seule la concentration en spermatozoïdes semble corrélée négativement à la fragmentation qui peut être accélérée par des traitements du sperme in vitro défectueux.
La 8-OH-dG est hautement mutagène, produisant, au-delà d'un certain seuil, le remplacement de G-C par T-A lors de la réparation de l'ADN et sa réplication par la DNA polymérase. Une élévation des taux en anion superoxyde et en peroxyde d'hydrogène provoque des arrêts de développement embryonnaire in vitro. Enfin, la théorie liant la formation des radicaux libres à l'avancement de l'âge semble se vérifier au niveau de la qualité ovocytaire.
Mécanismes de protection contre le stress oxydatif
Des mécanismes enzymatiques et non enzymatiques protègent les gamètes et l'embryon contre le stress oxydatif. Ces mécanismes sont présents à la fois dans les cellules et dans leur environnement. Ils sont souvent complémentaires et redondants, ce qui souligne l'importance de cette protection.
Dans le plasma séminal, le liquide séminal protège les spermatozoïdes contre les RLO. Il contient des polyamines qui inhibent la peroxydation des lipides et stabilisent la membrane plasmique. Par ailleurs, il est riche d'une part en ions zinc qui est un stabilisateur membranaire, et en transferrine et lactoferrine qui lient les ions ferriques.
Dans les voies génitales femelles, le spermatozoïde lors de sa remontée, l'ovocyte et l'embryon sont protégés par divers composés présents dans leur environnement (liquides folliculaire et tubaire) : la vitamine C, le glutathion (stocké dans l'ovocyte et qui jouera un rôle dans la décondensation de la chromatine spermatique), l'albumine, le pyruvate, le lactate etc. L'acide lactique et l'acide pyruvique, présents dans les sécrétions tubaires ont également un pouvoir régulateur du potentiel redox.
Le pyruvate protège l'embryon contre les RLO, notamment H2O2. L'hypotaurine et la taurine, présentes dans les liquides tubaire, folliculaire et séminal sont protecteurs du spermatozoïde et de l'embryon. L'hypotaurine neutralise le radical hydroxyl en générant la taurine qui neutralise les aldéhydes cytotoxiques produits lors des peroxydations. L'hypotaurine et la taurine favorisent la fécondation in vitro et le développement embryonnaire chez diverses espèces, y compris humaine.
D'une façon plus générale, les aminoacides soufrés, y compris la méthionine, jouent un rôle considérable dans la prévention de l'apoptose, qu'elle soit liée ou non à un déséquilibre redox. Le glutathion qui peut être synthétisé mais pas incorporé par l'embryon est particulièrement efficace. La faible pression partielle en oxygène du liquide tubaire concourt à limiter le stress oxydatif des spermatozoïdes lors de leur remontée dans les voies femelles, de l'ovocyte au moment de la fécondation et de l'embryon lors de sa descente.
Dans l'utérus et l'oviducte, d'autres mécanismes antioxydants prennent le relais pour protéger le spermatozoïde mais aussi l'ovocyte et l'embryon : la superoxyde dismutase (SOD) la catalase, le système glutathion peroxydase/glutathion réductase (GPX/GR). La catalase semble être la principale enzyme protectrice du spermatozoïde chez l'homme, le taureau et le lapin. Chez la souris la protection du spermatozoïde semble reposer en priorité sur le système GPX/GR. Cependant dans le spermatozoïde l'efficacité de ces défenses est limitée du fait de la pauvreté de son cytoplasme en enzymes protectrices et du faible volume du cytoplasme dans cette cellule. Ceci alors que la richesse de ses membranes en acides gras polyinsaturés le rend très sensible aux RLO.
Les mécanismes de défense doivent agir très rapidement et ils doivent être présents sur les sites de production des RLO. Ce qui explique leur multiplicité, leur complémentarité et leur caractère redondant. Ainsi la SOD est présente sous 2 formes dans l'ovocyte et l'embryon : Mn-SOD (mitochondriale) et Cu Zn-SOD (cytosolique). Les RLO, produits dans les mitochondries, sites de la phosphorylation oxydative, qui ont échappé à la première sont pris en charge par la seconde. Les transcrits qui codent pour ces enzymes sont stockés dans l'ovocyte au cours des dernières étapes de sa maturation : il est aujourd'hui admis que l'aptitude au développement de l'embryon est en partie liée, qualitativement et quantitativement, à ces facteurs qui ont été stockés par l'ovocyte au cours de sa maturation (notamment les transcrits qui codent pour les principales enzymes antioxydants, SOD, catalase, et GPX).
Des mécanismes enzymatiques de réparation des lésions oxydatives de l'ADN sont présents dans les cellules des mammifères. Les dégâts induits peuvent être réparés dans l'ovocyte et l'embryon. Dans l'ovocyte, la polymérase bêta et l'endonucléase APEX ont été décrits. Ces mécanismes protègent, bien sûr, le génome. Les protéines Ogg1 constituent le principal système de réparation des lésions oxydatives mutagènes. Chez l'homme le gène OGG1 code pour une DNA glycosylase qui élimine les produits d'oxydation (la 8-OH-dG) de l'ADN.
Éviter le stress oxydatif lors de la culture in vitro
Éviter le stress oxydatif au cours de la culture des ovocytes et des embryons est un problème complexe. La manipulation des gamètes et des embryons interfère avec les mécanismes de défense contre les RLO (généralement par une stimulation de la protection). Ainsi l'addition des antioxydants doit être utilisée avec circonspection. En effet d'une part, par définition, tout antioxydant peut avoir une action pro-oxydante. D'autre part, la production de radicaux libres peut être une étape transitoire nécessaire. Une capacité trop réductrice peut amener des effets collatéraux indésirables : ainsi les composés thiol doivent être utilisés à faibles concentrations car ils tendent à réduire les ponts disulfures avec risque de dénaturation des protéines. Considérant qu'on ne dispose aujourd'hui d'aucune méthode simple pour évaluer le potentiel redox d'un milieu, on perçoit la difficulté de maintenir en permanence le fragile équilibre entre les facteurs pro-oxydants et les facteurs antioxydants. Aussi faut-il essayer de respecter un potentiel redox légèrement réducteur dans les milieux de culture, afin de perturber le moins possible l'équilibre redox des cellules. Pour ce faire, la manipulation du rapport lactate/pyruvate pourra être utilisée.
Les radicaux libres constituent un problème sérieux dans les premières étapes du processus de reproduction. Les RLO sont produits physiologiquement de façon continue aussi bien dans les gamètes et l'embryon. In vivo, les systèmes de protection sont multiples et redondants, mais leur efficacité décroît avec l'âge. Aussi, des antioxydants peuvent alors être administrés par voie orale. Ils sont utilisés dans les centres de procréation médicale assistée, chez l'homme, lorsque le taux de fragmentation de l'ADN spermatique est supérieur à un certain seuil. In vitro, la production de RLO est exacerbée du fait de l'exposition à l'oxygène atmosphérique, à l'éclairement, à la présence de composés pro-oxydants dans les milieux de culture etc.
Stress maternel et conséquences sur le développement de l'enfant
Outre le stress direct sur l'embryon, le stress maternel pendant la grossesse est également un facteur de risque pour le développement de l'enfant. Le stress maternel prénatal englobe tous les types de stress vécus par une femme enceinte, qu'il soit aigu ou chronique, subjectif ou objectif. Des études suggèrent que le stress maternel prénatal peut avoir un impact sur la croissance du bébé et de l'enfant.
Une étude a révélé que les femmes sont deux fois plus susceptibles de donner naissance à une fille si elles ont subi plus de stress au moment de la conception. Les résultats confirment que les fœtus sont vulnérables aux effets du stress maternel et que ceux-ci peuvent jouer un rôle clé dans leur développement. Le stress des mères pendant la grossesse ne serait donc pas sans conséquence sur le bébé à naître. Il peut être responsable d'une dépression post-partum, d'un développement neurologique inférieur du bébé six mois après la naissance, etc.
Une autre étude a démontré que le stress maternel prénatal était associé négativement aux performances cognitives de l'enfant. Parallèlement, l'anxiété, le stress et la dépression maternels prénataux étaient positivement associés à tous les indicateurs du stress parental lors des 18 mois de l'enfant. De tels résultats laissent supposer que le stress, l'anxiété et/ou la dépression subis par la mère au cours de la grossesse peuvent avoir des conséquences importantes sur le développement cérébral du fœtus.
Transmission transgénérationnelle du traumatisme
De nouveaux éléments suggèrent que les effets d'un traumatisme (guerre, génocide, abus, facteurs environnementaux…) pourraient se transmettre génétiquement d'une génération à la suivante. L'épigénétique, l'étude de la façon dont les gènes s'activent et s'inhibent, pourrait être un mécanisme par lequel le traumatisme d'un parent pourrait se trouver imprimé dans les gènes de sa descendance.
Rachel Yehuda a découvert un marqueur épigénétique chez les rescapés de la Shoah et chez leurs descendants, un groupe plus exposé aux problèmes de santé mentale. En 2015, elle a évalué trente-deux rescapés ainsi que leurs enfants adultes en examinant le gène FKBP5, un gène associé à l'anxiété et à d'autres troubles mentaux. En extrayant de l'ADN d'échantillons sanguins, l'équipe a identifié des changements épigénétiques dans la même région du gène chez les rescapés et chez leurs enfants ; mais ces modifications étaient absentes dans l'ADN d'un petit groupe de parents juifs et de leur descendance vivant en dehors de l'Europe et n'ayant pas vécu la Shoah.
Une étude de 2019 portant sur des vétérans australiens masculins de la guerre du Vietnam fournit des pistes supplémentaires quant à la façon dont le traumatisme peut transcender les générations. Des chercheurs ont pisté les différences de méthylation dans l'ADN contenu dans le sperme de vétérans souffrant de SSPT et l'ont comparé à l'ADN de ceux n'étant pas atteint de ce trouble. Dix régions de l'ADN des vétérans souffrant de SSPT présentaient des schémas de méthylation différents par rapport à l'ADN de vétérans sans SSPT. Les changements étaient présents sur neuf gènes différents associés à des troubles psychiatriques comme le SSPT. D'après l'étude, les schémas de méthylation chez les vétérans atteints de SSPT étaient liés à des problèmes de santé mentale diagnostiqués à leurs enfants.
Des expériences sur des souris ont également démontré la transmission transgénérationnelle du traumatisme. Brian Dias a exposé des souris à un composé chimique à l'odeur semblable à celle des fleurs de cerisier et conjuguait cette odeur à une légère décharge électrique. Les souris, naturellement, apprenaient à craindre l'odeur. Les deux générations suivantes de souris sursautaient lorsqu'elles sentaient l'odeur alors même qu'elles n'y avaient jamais été exposées.
Infertilité et stress : un lien complexe
L'infertilité est un problème qui génère des conséquences émotionnelles très importantes pour le couple. Dans ces circonstances, les sentiments d'anxiété et de dépression sont très répandus. La croyance populaire selon laquelle le stress chronique peut être la cause de l'infertilité est largement répandue. Cependant, la Dre Jacky Boivin a publié la plus grande analyse sur ce sujet, rassemblant les données de 14 études portant sur plus de 3 500 patients. Les résultats de cette analyse suggèrent que l'anxiété ou l'obsession n'est pas responsable de l'impossibilité d'obtenir une grossesse.
Perspectives et possibilités d'intervention
Bien qu'il soit facile de se focaliser sur les aspects négatifs qu'il y a à potentiellement hériter des effets d'un traumatisme, les changements épigénétiques peuvent également aider les générations suivantes en activant des gènes qui permettront à la descendance de faire face à l'adversité.
Des études préliminaires suggèrent qu'il pourrait être possible d'annuler certains changements épigénétiques. Isabelle Mansuy et ses collègues ont formulé l'hypothèse qu'un environnement enrichi puisse atténuer les comportements associés aux traumatismes. Dans plusieurs expériences, elle a placé des souris adultes traumatisées durant l'enfance dans des cages comprenant roues, jouets et labyrinthe avec plusieurs autres souris. Par rapport aux souris traumatisées restées dans des cages normales, les souris traumatisées évoluant dans un contexte plus stimulant ne présentaient pas de symptômes de comportement traumatique. Et leur descendance non plus.
Moshe Szyf a découvert qu'il était possible d'annuler les effets de la méthylation de l'ADN chez les rats anxieux à cause d'un manque d'un maternage déficient. Une fois arrivés à l'âge adulte, il leur injectait un médicament (la trichostatine A) et a constaté que les souris montraient moins de signes de stress et « commençaient à se comporter comme des animaux n'étant pas confronté à ce type d'adversité précoce », explique-t-il.
Certaines études suggèrent que même l'exercice physique peut influencer l'épigénome. Chez les jumeaux plus actifs physiquement, les taux d'obésité et de maladies métaboliques étaient plus faibles. Et leur épigénome changeait également.
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