La contraction musculaire est un processus fondamental pour le mouvement et de nombreuses fonctions biologiques. Elle repose sur l'interaction complexe entre les protéines d'actine et de myosine, alimentée par l'énergie fournie par l'adénosine triphosphate (ATP). Cet article explore en détail les mécanismes moléculaires de la contraction musculaire, le rôle de l'ATP, et les implications de ces processus dans la santé et la maladie.
Introduction
La contraction d’un muscle squelettique, à l’origine d’un mouvement volontaire, nécessite un travail cellulaire. Les cellules musculaires effectuent ce travail en transformant l’énergie chimique des molécules organiques en énergie mécanique. La compréhension de ce processus est essentielle pour appréhender le fonctionnement du corps humain et les pathologies associées.
L'ATP: La Monnaie Énergétique de la Contraction Musculaire
L’ATP, ou adénosine triphosphate, est composée d’une base azotée (l’adénine), d’un sucre à 5 carbones (ribose) et de trois groupements phosphate (H3PO4). L’hydrolyse de l’ATP (de la dernière liaison phosphate) en un ADP (adénosine diphosphate) et un phosphate inorganique Pi, libère de l’énergie à raison de 30.5 kJ.mol-1 : on parle de réaction exergonique. Ainsi, le corps humain ne contient à chaque instant qu'environ 250 g d'ATP mais consomme et régénère chaque jour l’équivalent de son propre poids en cette molécule énergétique.
L'ATP est la molécule énergétique de la cellule. Elle est formée lors de la respiration cellulaire en milieu aérobie, ou par fermentation en milieu anaérobie. L'ATP est utilisée dans le muscle pour la contraction musculaire, en permettant le glissement des filaments d'actine au milieu des filaments de myosine. Les liaisons entre la molécule et les groupements phosphates sont riches en énergie. C'est cette énergie que la cellule utilise au travers de couplages énergétiques.
- ATP = ADP + énergie
- ADP = AMP + énergie
L'ADP est de l'adénosine diphosphate et l'AMP de l'adénosine monophosphate.
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Régénération de l'ATP
Pour pouvoir maintenir une activité contractile, les molécules d’ATP doivent être fournies par le métabolisme aussi rapidement qu’elles sont dégradées par le processus contractile. L’ATP peut être de nouveau synthétisée à partir de la phosphocréatine (PCr) par la voie anaérobie alactique, ou voie des phosphagènes. La seconde voie de synthèse (anaérobie lactique ou glycolyse anaérobie) consiste en la dégradation du glycogène (forme de stockage du glucose) en acide pyruvique. Cette voie va permettre de synthétiser 3 molécules d’ATP à partir d’une molécule de glycogène (voir schéma). Ces réactions ne nécessitent pas la présence d’oxygène (plus exactement du dioxygène). Elles aboutissent à la formation d’acide lactique dont l’accumulation perturbe les processus contractiles.
La phosphocréatine est une molécule de réserve contenue dans l'organisme. Cette molécule est capable de transférer un phosphate à l'ADP afin de reformer de l'ATP. Le stock de phosphocréatine dans l'organisme est limité. La seconde voie de régénération de l'ATP, est la fermentation lactique. Les cellules musculaires ont la capacité d'utiliser le glucose par fermentation. Le problème est le rendement très faible de cette voie métabolique : pour une molécule de glucose utilisée, seulement 2 ATP sont formés. De plus, la fermentation lactique produit des lactates qui sont semblables à un « poison musculaire ». Le dernier mécanisme de régénération de l'ATP est la respiration cellulaire. C'est cette voie qui a le rendement le plus important car elle conduit à la production de 36 ATP pour une molécule de glucose utilisée. Cependant, cette voie nécessite du dioxygène : il faut que son apport soit suffisant au niveau du muscle grâce à une augmentation des fréquences ventilatoire et cardiaque.
Structure de la Cellule Musculaire et Organisation des Myofilaments
Les muscles striés squelettiques sont composés de myofilaments : l'actine et la myosine. Les myofilaments sont associés en myofibrilles, qui elles-mêmes assemblées forment les fibres musculaires (cellules musculaires). Enfin, les fibres musculaires sont assemblées en faisceaux pour former le muscle.
Chaque fibre musculaire est constituée de quelques centaines à quelques milliers de myofibrilles, présentes sous forme de cylindres allongés. Chaque myofibrille est composée d'unités répétées, les sarcomères, qui sont les unités de structure et de fonction du muscle.
Les Myofilaments d'Actine et de Myosine
Les filaments fins d'actine : ils sont composés, entre autres, d'un assemblage de molécules d'actines globulaires organisées en 2 chaînes enroulées l'une autour de l'autre. L’actine monomérique (ou actine G pour Globulaire) est une molécule globulaire de 42 kDa pouvant polymériser pour former des filaments (actine F pour Filamenteuse). Les filaments d’actine sont composés de deux chaînes linéaires qui s’enroulent l’une autour de l’autre pour former une double hélice.
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Les filaments épais de myosine : ils sont composés de molécules de myosine accolées les unes aux autres, avec les têtes orientées vers l'extérieur pour permettre la liaison aux filaments d'actine. La myosine II est une molécule allongée de 2 × 240 kDa composée de deux chaînes lourdes (environ 200 kDa chacune) et de quatre chaînes légères (environ 20 kDa chacune). Chaque chaîne lourde est constituée d’une queue C-terminale allongée et fibrillaire en hélice alpha, d’une tête globulaire N-terminale enzymatique à activité ATPasique associée à deux chaînes légères, et d’un domaine cervical déformable reliant les deux extrémités. Tête globulaire et partie cervicale forment la méromyosine lourde, la partie fibrillaire caudale formant la méromyosine légère. Les queues allongées de deux chaînes lourdes de myosine s’enroulent l’une autour de l’autre en une superhélice, les deux têtes globulaires se trouvant côte à côte.
Plusieurs centaines de molécules de myosine II s’assemblent pour former un filament épais. Les parties caudales de ces molécules sont rassemblées parallèlement. Les têtes globulaires dépassent en périphérie de ce filament et sont donc disponibles pour pouvoir se fixer aux filaments d’actine. Les molécules de myosine étant disposées en deux groupes tête-bêche, la partie centrale du filament (correspondant à la strie M) est dénudée, c’est-à-dire dépourvue de tête globulaire.
Le Sarcomère: Unité Fonctionnelle de la Contraction
Les filaments fins sont intercalés entre les filaments épais, formant des sarcomères au sein des myofibrilles. Les myofibrilles sont formées d'une succession de sarcomères, chacun limité par une strie Z.
Chaque sarcomère contient différentes parties :
- en son centre, une bande sombre (appelé bande A), un peu plus claire en son milieu (bande H) ;
- deux demi-bandes claires (demi-bandes I), placées de part et d'autre de la bande sombre centrale.
Une strie en forme de zigzag, appelée strie Z, sépare les sarcomères adjacents. Les sarcomères sont constitués de deux types de myofilaments protéiques :
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- des myofilaments épais de myosine, localisés au niveau de la bande sombre centrale (bande A). Leur diamètre est de 10 nm et leur longueur est 1,5 μm. Chaque molécule de myosine est constituée d'un bâtonnet portant deux têtes ;
- des myofilaments fins d'actine présents dans tout le sarcomère sauf en son centre, au niveau de la bande H. Leur diamètre est de 5 nm et leur longueur est 1 μm.
Ainsi, les bandes claires latérales (bandes I) ne contiennent que des filaments fins d'actine, superposés les uns aux autres. La bande centrale sombre (bande A) contient des myofilaments d'actine et de myosine, ce qui explique son aspect foncé. Au niveau de la bande claire centrale (bande H), les myofilaments d'actine sont absents : la seule présence des myofilaments de myosine explique la couleur plus claire de cette bande.
Cette association particulière des filaments fins et épais entraîne un aspect strié du muscle. Il est possible de localiser des bandes sombres (ou bande A) et des bandes claires (ou bandes I). Les bandes sombres sont formées de l'association des filaments fins et épais, alors que les bandes claires sont formées préférentiellement par des filaments fins.
Mécanisme Moléculaire de la Contraction Musculaire
La contraction musculaire consiste en un raccourcissement des différents sarcomères, juxtaposés les uns aux autres le long des fibres musculaires. Ce raccourcissement résulte du glissement des myofilaments d'actine et de myosine les uns sur les autres, qui se répète dans le temps et est coordonné sur l'ensemble du muscle. Le raccourcissement des sarcomères s'effectue de manière cyclique et utilise de l'énergie sous forme d'ATP.
Le raccourcissement des sarcomères est donc dû à un cycle de liaison-dissociation entre actine et myosine associé à des changements de conformation des têtes de myosine. Ce cycle se produit tant que de l’ATP est disponible et que la concentration en Ca2+ est élevée (au moins 1 μmol.L-1), celui-ci étant nécessaire pour démasquer les sites de liaison situés dans les molécules d'actine.
Le Rôle du Calcium, de la Troponine et de la Tropomyosine
En effet, le filament d’actine est maintenu stable par 2 protéines : la tropomyosine très longue qui enserre les filaments d’actine et des complexes de troponine. Ces derniers masquent les sites de liaison de la myosine avec l’actine. Lorsque la troponine C n’est pas liée à du calcium (et en présence de troponine T et de tropomyosine), la troponine I inhibe l’interaction actine-myosine en faisant occuper par la tropomyosine le site d’interaction de la myosine situé sur l’actine. La liaison de calcium sur la troponine C entraîne un changement de conformation de la troponine, ce qui déplace légèrement la tropomyosine qui lui est liée, démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine.
Les Étapes du Cycle de Contraction
La suite des évènements peut, en première approximation, être découpée en quatre étapes :
- Au repos: la myosine est couplée à de l’ADP et du phosphate inorganique (Pi).
- Le départ du phosphate inorganique, puis de l’ADP: va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L’angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Myosine et actine étant liées, ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais.
- Enfin l’hydrolyse de cet ATP en ADP + Pi: entraîne un changement de conformation de la myosine : l’angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale.
- Le cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. A chaque fois, la myosine se fixe une peu plus près de l’extrémité « plus » du filament d’actine, c’est-à-dire plus près du disque Z. Comme la même chose se produit à l’autre extrémité du filament de myosine, les deux disques Z se rapprochent, ce qui correspond à un raccourcissement du sarcomère.
Le cycle du raccourcissement du sarcomère, à l'origine de la contraction musculaire, s'effectue en 4 grandes étapes et nécessite de l'ATP :
- 1re étape : attachement de l'ATP sur la tête de myosine. La fixation d'une molécule ATP sur une tête de myosine est nécessaire à la dissociation du complexe formé par l'actine et la myosine ;
- 2e étape : pivotement de la tête de myosine. L'hydrolyse de l'ATP en ADP (adénosine diphosphate) entraîne le retour de la tête de myosine en position initiale ;
- 3e étape : départ du Pi. La tête de myosine liée à l'ADP et au Pi peut alors se fixer à l'actine ;
- 4e étape : départ de l'ADP et raccourcissement du sarcomère. La libération de l'ADP permet le pivotement de la tête de myosine qui entraîne le glissement relatif de l'actine et de la myosine, ce qui provoque le raccourcissement du sarcomère et donc la contraction musculaire.
L'Importance du Couplage Excitation-Contraction
L’évènement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d’environ 0,1 μmol.L-1. Lors d’une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu’à 0,1 mmol.L -1 soit une augmentation d’un facteur 1000. Le couplage excitation - contraction correspond aux mécanismes permettant cette forte augmentation.
L’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse d’un neurone moteur déclenche la libération du neuromédiateur (de l’acétylcholine) dans la fente synaptique. Après diffusion dans l’espace inter synaptique, l’acétylcholine va se lier à son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Celui-ci est un récepteur canal cationique ouvert par la présence de son ligand. Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire.
Le potentiel de plaque excitateur ainsi généré va provoquer la naissance d’une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (membrane plasmique musculaire) correspondant à un potentiel d’action musculaire. Cette propagation est due à l’ouverture de canaux sodiques et calciques voltages dépendants selon un décours temporel précis. Les canaux calciques impliqués sont les canaux de type L, également appelés récepteurs aux dihydropyridines (DHPR), qui ont comme caractéristique d’être à inactivation lente (d’où le nom de canaux de type L, pour Late).
Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre au cœur de la cellule par l’intermédiaire des tubules transverses. Or, ceux-ci sont au voisinage immédiat des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique au niveau des triades : les deux membranes sont distantes d’environ 15 nm. Dans la membrane des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules transverses.
La dépolarisation de la membrane et l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, due à l’ouverture des DHPR, va entraîner l’ouverture du RyR. Ce couplage, dont on ne connaît pas encore toutes les subtilités, fait intervenir une interaction directe entre le DHPR activé par la dépolarisation de la membrane et le RyR. Cette interaction, va entraîner l’ouverture du RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l’ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l’ouverture du RyR.
Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké à des concentrations pouvant atteindre 1 mmol.L-1. Il est en particulier lié à la calséquestrine, une protéine soluble spécifiquement localisée dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, qui est capable de lier à basse affinité un nombre important d’ions calcium (50 ions calcium par molécule de calséquestrine). Or, calséquestrine et RyR sont reliés par de la triadine, une protéine soluble. Cette organisation permet un stockage local d’importantes quantités de calcium.
Myopathies et Dysfonctionnement de la Contraction Musculaire
Les myopathies sont les maladies du muscle, caractérisées par une faiblesse musculaire ou une difficulté à pratiquer des exercices musculaires, de manière intermittente ou permanente. Parmi les myopathies, on distingue les dystrophies musculaires, des maladies génétiques caractérisées par une dégénérescence progressive des muscles squelettiques, mais aussi des muscles lisses et cardiaques.
La Myopathie de Duchenne: Un Exemple de Défaut Génétique
Parmi les dystrophies musculaires, la myopathie de Duchenne résulte d'anomalies au niveau de la dystrophine, une protéine présente dans les cellules musculaires. Chez l'individu non malade, celle-ci interagit avec le cytosquelette de la cellule musculaire et la matrice extracellulaire, permettant l'ancrage de la cellule musculaire dans cette matrice. La dystrophine est liée à des filaments d'actine et à plusieurs autres protéines. En particulier, elle interagit avec un complexe protéique constitué de cinq glycoprotéines transmembranaires. Celui-ci est associé à une protéine extracellulaire, liée à la laminine, une protéine de la matrice extracellulaire.
Différentes mutations dans le gène codant la dystrophine sont à l'origine de dystrophines non fonctionnelles. La sollicitation des muscles par le malade endommage les cellules musculaires, provoquant leur dégénérescence progressive. Le gène codant la dystrophine est porté par le chromosome X : la maladie est récessive et n'affecte quasiment que les garçons. Il s'agit d'une maladie rare (100 à 150 enfants naissent chaque année en France atteints de cette maladie) et grave. Des traitements de thérapie génique sont en cours afin d'essayer de trouver un traitement.
La myopathie de Duchenne est une maladie qui touche essentiellement les garçons. C’est une maladie génétique provoquant une dégénérescence musculaire. Cela conduit à un apprentissage retardé de la marche, des chutes nombreuses et des difficultés pour se relever. Il y a une perte de motricité vers l’âge de 10 ans. Le myocarde est aussi touché (atrophie après 3 ans), comme les muscles lisses impactant le fonctionnement digestif. Des études chez des souris atteintes montrent une fatigabilité musculaire : au bout de six cycles de contraction, le muscle ne se contracte plus chez les souris mutées, alors que chez les souris sauvages témoins, le muscle se contracte encore à plus de 60% de sa force initiale.
Des études histologiques et moléculaires poussées montrent que la myopathie de Duchenne est due à un déficit en une protéine du cytosquelette : la dystrophine. En effet, les fibres de collagène de la matrice extracellulaire sont reliées à un complexe protéique membranaire lui-même relié au cytosquelette situé sous la membrane plasmique. Ces protéines de cytosquelette sont des filaments de dystrophine eux-mêmes associés à des filaments d’actines reliés aux myofibrilles. Ainsi chez les individus myopathes, l’absence de dystrophine entraîne une perturbation du lien entre le cytosquelette, la membrane et la matrice extracellulaire, ce qui abîme les cellules musculaires à chaque contraction. Leur membrane se déchire laissant s’échapper des enzymes de type créatine kinase et entrer du Ca2+.
Le mode de transmission de cette maladie génétique est dit récessif et lié au gène DMD du chromosome X. Cela signifie que la maladie se déclare chez les individus n'ayant pas d'allèle fonctionnel pour ce gène. Les hommes n'ayant qu'un seul chromosome X, ils ne possèdent qu'un seul allèle : tous les hommes porteurs d'une mutation délétère de ce gène sont donc atteints. Les femmes ont deux chromosomes X . L’espérance de vie étant faible, peu d’individus atteints transmettent l’allèle muté. La transgénèse serait un espoir thérapeutique.
Diversité des Muscles et Spécificités Cardiaques
La contraction est la fonction essentielle des muscles striés squelettiques, responsables des mouvements du squelette. Il existe différents types de muscles selon leur organisation et leur modalité de fonctionnement.
Outre les muscles squelettiques, le myocarde (muscle cardiaque) présente des particularités. L’ultrastructure du muscle cardiaque est similaire à celle du muscle strié squelettique, ainsi que le mécanisme de la contraction contrôlée par le calcium. On trouve dans le muscle cardiaque, des canaux différents de ceux trouvés dans le muscle squelettique, aussi bien dans la membrane sarcolemmale que dans le réticulum sarcoplasmique.
Dans la membrane sarcolemmale des cellules pace-maker, cellules localisées dans le centre générateur des battements cardiaques, on trouve un canal très particulier dit canal de fuite. Ce canal n’est jamais complètement fermé, même si sa conductance est faible, de sorte qu’il laisse en permanence échapper des ions K+ et entrer des ions Na+. Cette fuite entraîne une dépolarisation lente de la membrane plasmique. Lorsque la différence de potentiel transmembranaire passe la valeur seuil d’activation des canaux voltage-dépendants responsables du potentiel d’action, ces canaux vont s’ouvrir, provoquant l’apparition d’un potentiel d’action classique, mais sans intervention d’un neurone excitateur.
Bien sur, il faut que ce potentiel d’action soit transmis aux autres cellules musculaires cardiaques. La vague de dépolarisation suit un trajet bien précis. Prenant naissance dans le nœud sinusal localisé au niveau de l’oreillette droite près de l’abouchement de la veine cave supérieure, elle se propage dans tout le myocarde, des oreillettes jusqu’au nœud auriculoventriculaire situé à la jonction oreillettes-ventricules. Après un court délai, cette vague de dépolarisation va se propager le long du septum auriculoventriculaire via le tronc du faisceau de Hiss, la branche droite et la branche gauche, les fibres de Purkinje, et enfin dans tout le myocarde ventriculaire à travers les cellules musculaires.
On trouve dans les cardiomyocytes des isoformes spécifiques du RyR (RyR2 au lieu de RyR1 dans le muscle squelettique) et du DHPR. Leur organisation spatiale en est modifiée, la principale différence étant que ces deux canaux ne sont plus en interaction directe (même s’ils restent à proximité). La vague de dépolarisation qui parcours la membrane plasmique ouvre les DHPR. Des ions calcium extracellulaires entrent dans la cellule, provoquant une petite augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Cette augmentation va directement agir sur les RyR2, entraînant leur ouverture et la libération massive des ions calcium stockés dans le réticulum sarcoplasmique. Ce mécanisme est appelé « Calcium-Induced Calcium Release » pour « libération du calcium induite par le calcium ».
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