Introduction
Le muscle est un tissu essentiel à la production de mouvement grâce à ses fibres contractiles. Parmi les différents types de muscles, le muscle lisse joue un rôle crucial dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques, notamment au niveau des vaisseaux sanguins. Cet article explore en détail la physiologie de la contraction du muscle lisse vasculaire, en mettant en lumière les mécanismes moléculaires, les régulations nerveuses et les facteurs qui influencent cette fonction vitale. L'objectif principal de l'étude de la physiologie musculaire est de comprendre le fonctionnement normal du muscle, y compris sa structure, sa contraction et sa relaxation. En ce qui concerne la physiopathologie musculaire, l'objectif est de comprendre les altérations et les dysfonctionnements qui peuvent survenir dans le muscle, notamment dans des situations pathologiques ou lors de certaines procédures médicales telles que l'anesthésie et la réanimation. En étudiant la physiopathologie du muscle, il est possible de comprendre les mécanismes d'action de diverses substances et leur impact sur la transmission neuromusculaire et la contraction musculaire.
Structure et Organisation du Muscle Lisse
Les muscles lisses sont présents dans la paroi de nombreux organes, notamment tous les vaisseaux sanguins, à l'exception des plus petits, ainsi que dans les intestins et l'utérus. Ils forment des couches denses qui tapissent la paroi interne des vaisseaux et des organes creux, et se distinguent par l'absence de stries transversales.
Composition Cellulaire
Les muscles lisses sont constitués de cellules fusiformes mononucléées de taille variable, allant de 20 à 200 µm. Ces cellules, appelées fibres musculaires lisses, possèdent un noyau en position centrale. Elles peuvent être isolées dans le tissu conjonctif ou regroupées en tuniques musculaires, comme celles que l'on retrouve dans les vaisseaux et le tube digestif, ou encore en muscles, comme le muscle érecteur du poil.
Organisation des Tuniques Musculaires
Généralement, les faisceaux de fibres lisses des tuniques musculaires sont organisés en deux couches superposées : une couche circulaire et une couche longitudinale. Cette disposition permet des contractions coordonnées et efficaces pour réguler le diamètre des vaisseaux et le péristaltisme des organes creux.
Métabolisme Anaérobie
Le muscle lisse dépend davantage du métabolisme anaérobie. Ainsi, les muscles lisses des parois artérielles sont avasculaires, ce qui signifie qu'ils ne sont pas directement vascularisés.
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Contrôle Nerveux du Muscle Lisse
Les muscles lisses sont sous le contrôle du système nerveux neurovégétatif, également appelé système autonome. Ce système nerveux ne répond pas au contrôle volontaire, ce qui signifie que les contractions des muscles lisses sont involontaires.
Innervation Autonome
Les fibres nerveuses du système autonome présentent, dans le muscle lisse, des varicosités axonales. Ces varicosités se présentent sous la forme de renflements en forme de bulbe et libèrent les neuromédiateurs nécessaires à la stimulation des fibres musculaires lisses dans une fente relativement large, formant ainsi des jonctions diffuses.
Types de Muscles Lisses
On distingue deux types principaux de muscles lisses :
Muscles lisses unitaires (ou viscéraux) : Ces muscles se caractérisent par une contraction rythmique et ne sont pas adaptés à la réalisation de mouvements fins. Les fibres lisses de ces muscles sont couplées électriquement entre elles par l'intermédiaire de jonctions à trous ("gap junctions"). Ces muscles viscéraux fonctionnent donc comme des syncytiums, même s'il n'existe pas de ponts protoplasmiques entre ces cellules. On parle ainsi de syncytium fonctionnel. Ils montrent spontanément des contractions irrégulières et continues, indépendantes de l'innervation. Cet état est appelé tonus.
Muscles lisses multiunitaires : Ces muscles se caractérisent par une contraction graduée et se retrouvent, par exemple, dans l'iris de l'œil. Les fibres musculaires lisses qui constituent ces muscles sont indépendantes les unes des autres et ne forment donc pas un syncytium fonctionnel.
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Ultrastructure et Mécanismes Moléculaires de la Contraction
Le cytoplasme des cellules musculaires lisses présente une zone bien définie qui contient les organites de la cellule, coiffant les deux pôles du noyau. Une autre zone, qui occupe la plus grande partie de la cellule, contient les myofilaments.
Myofilaments d'Actine et de Myosine
Les myofilaments d'actine (myofilaments fins), visibles en microscopie électronique, sont groupés en faisceaux irréguliers orientés selon le grand axe de la fibre. Ils sont associés à des molécules de tropomyosine et sont dépourvus de troponine. Les myofilaments épais de myosine ne sont pas visibles en microscopie électronique et leur mise en évidence nécessite des techniques de marquage particulières.
L’actine monomérique (ou actine G pour Globulaire) est une molécule globulaire de 42 kDa pouvant polymériser pour former des filaments (actine F pour Filamenteuse). Les filaments d’actine sont composés de deux chaînes linéaires qui s’enroulent l’une autour de l’autre pour former une double hélice. La tropomyosine est une protéine allongée homodiégétique ou hétérodimèrique, chaque monomère étant constitué de 284 acides aminés adoptant une structure en hélice alpha s’enroulant l’une autour de l’autre pour former une super-hélice. Elle va se lier à l’actine en se logeant au creux des sillons de la double hélice formée par l’actine. À chaque extrémité d’une molécule de tropomyosine, soit un intervalle correspondant à 7 molécules d’actine, une molécule de troponine vient se lier avec la tropomyosine. La troponine est une molécule composée de 3 chaînes respectivement dénommées troponine-T, troponine-I et troponine-C.
La myosine II est une molécule allongée de 2 × 240 kDa composée de deux chaînes lourdes (environ 200 kDa chacune) et de quatre chaînes légères (environ 20 kDa chacune). Chaque chaîne lourde est constituée d’une queue C-terminale allongée et fibrillaire en hélice alpha, d’une tête globulaire N-terminale enzymatique à activité ATPasique associée à deux chaînes légères, et d’un domaine cervical déformable reliant les deux extrémités. Tête globulaire et partie cervicale forment la méromyosine lourde, la partie fibrillaire caudale formant la méromyosine légère. Les queues allongées de deux chaînes lourdes de myosine s’enroulent l’une autour de l’autre en une superhélice, les deux têtes globulaires se trouvant côte à côte. Plusieurs centaines de molécules de myosine II s’assemblent pour former un filament épais. Les parties caudales de ces molécules sont rassemblées parallèlement. Les têtes globulaires dépassent en périphérie de ce filament et sont donc disponibles pour pouvoir se fixer aux filaments d’actine. Les molécules de myosine étant disposées en deux groupes tête-bêche, la partie centrale du filament (correspondant à la strie M) est dénudée, c’est-à-dire dépourvue de tête globulaire.
Zones Denses
Les protéines contractiles (myofilaments de myosine et d'actine) sont attachées à des zones denses constituées d'alpha-actinine. Ces zones denses sont soit dispersées dans le cytoplasme, soit accolées à la face interne de la membrane plasmique.
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Rôle du Calcium
Les phénomènes moléculaires de la contraction des fibres musculaires lisses nécessitent la présence de calcium. Un afflux de calcium sous sa forme ionique (Ca2+) provient soit du réticulum endoplasmique, soit de l'espace extra-cellulaire via les canaux calciques voltage et/ou ligand dépendants du domaine calvéolaire de la membrane plasmique. Le domaine calvéolaire est la portion de membrane plasmique qui présente de petites invaginations, les cavéoles ou vésicules plasmalemmales.
Cascade de Signalisation
Le calcium qui afflue dans la fibre musculaire lisse se lie à la calmoduline, une protéine de liaison du calcium (calcium-binding protein). Le complexe calcium-calmoduline qui s'est formé active une enzyme, la kinase des chaînes légères de myosine. Cette kinase permet la phosphorylation d'une des deux chaînes de myosine légères de chaque tête de myosine par l'utilisation de l'ATP. Cette phosphorylation permet de démasquer le site de liaison de l'actine sur la tête de myosine lourde.
Calmoduline et Vasomotricité
La calmoduline est une petite protéine (16,7 kDa) réceptrice du calcium, qui joue un rôle fondamental dans la vasomotricité. Lorsque la concentration intracellulaire de Ca2+ augmente (de 0,1 à 10 μM), la calmoduline fixe 4 Ca2+, change de conformation et interagit avec ses protéines cibles. Au niveau du muscle lisse vasculaire, elle active la kinase de la chaîne légère de la myosine et interagit avec la caldesmone, permettant d'une part la phosphorylation de la myosine et d'autre part l'interaction actine-myosine. Ces deux processus conduisent à la contraction du muscle lisse vasculaire.
La calmoduline active également les enzymes impliquées dans la régulation des nucléotides cycliques : l'adénylate cyclase, qui synthétise l'adénosine monophosphoride cyclique (AMPc), et la phosphodiestérase dépendante de la calmoduline, qui hydrolyse préférentiellement le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'AMPc et le GMPc, par l'intermédiaire des protéines kinases, contribuent au relâchement du muscle lisse en inhibant la kinase de la chaîne légère de la myosine et en stimulant la Ca2+ ATPase, responsable de l'extrusion du Ca2+. L'action contracturante de la calmoduline est contrebalancée par l'action relaxante de l'AMPc et du GMPc. De plus, la calmoduline participe au contrôle de la vasomotricité en modulant des phosphorylations et déphosphorylations de protéines qui influent sur le Ca2+ intracellulaire et l'activation des protéines contractiles.
Mécanismes de Contraction et de Relaxation
L’évènement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d’environ 0,1 μmol.L-1. Lors d’une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu’à 0,1 mmol.L -1 soit une augmentation d’un facteur 1000. Le couplage excitation - contraction correspond aux mécanismes permettant cette forte augmentation. L’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse d’un neurone moteur déclenche la libération du neuromédiateur (de l’acétylcholine) dans la fente synaptique. Après diffusion dans l’espace inter synaptique, l’acétylcholine va se lier à son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Celui-ci est un récepteur canal cationique ouvert par la présence de son ligand. Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire. Le potentiel de plaque excitateur ainsi généré va provoquer la naissance d’une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (membrane plasmique musculaire) correspondant à un potentiel d’action musculaire. Cette propagation est due à l’ouverture de canaux sodiques et calciques voltages dépendants selon un décours temporel précis. Les canaux calciques impliqués sont les canaux de type L, également appelés récepteurs aux dihydropyridines (DHPR), qui ont comme caractéristique d’être à inactivation lente. Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre au cœur de la cellule par l’intermédiaire des tubules transverses. Or, ceux-ci sont au voisinage immédiat des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique au niveau des triades : les deux membranes sont distantes d’environ 15 nm. Dans la membrane des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules transverses. La dépolarisation de la membrane et l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, due à l’ouverture des DHPR, va entraîner l’ouverture du RyR. Ce couplage, dont on ne connaît pas encore toutes les subtilités, fait intervenir une interaction directe entre le DHPR activé par la dépolarisation de la membrane et le RyR. Cette interaction, va entraîner l’ouverture du RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l’ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l’ouverture du RyR. Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké à des concentrations pouvant atteindre 1 mmol.L-1. Il est en particulier lié à la calséquestrine, une protéine soluble spécifiquement localisée dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, qui est capable de lier à basse affinité un nombre important d’ions calcium (50 ions calcium par molécule de calséquestrine). Or, calséquestrine et RyR sont reliés par de la triadine, une protéine soluble. Cette organisation permet un stockage local d’importantes quantités de calcium. La contraction musculaire correspond à un raccourcissement des sarcomères dû au glissement relatif des filaments d’actine et de myosine : les deux disques Z délimitant un sarcomère se rapprochent l’un de l’autre. Ce phénomène se produisant simultanément pour tous les sarcomères de la cellule, il en résulte un raccourcissement global de la cellule musculaire selon l’axe longitudinal.
Lorsque la troponine C n’est pas liée à du calcium (et en présence de troponine T et de tropomyosine), la troponine I inhibe l’interaction actine-myosine en faisant occuper par la tropomyosine le site d’interaction de la myosine situé sur l’actine. La liaison de calcium sur la troponine C entraîne un changement de conformation de la troponine, ce qui déplace légèrement la tropomyosine qui lui est liée, démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine. La suite des évènements peut, en première approximation, être découpée en quatre étapes. Au repos, la myosine est couplée à de l’ADP et du phosphate inorganique (Pi). Le départ du phosphate inorganique, puis de l’ADP, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L’angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Myosine et actine étant liées, ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais. Enfin l’hydrolyse de cet ATP en ADP + Pi entraîne un changement de conformation de la myosine : l’angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale. Le raccourcissement des sarcomères est du à un cycle de liaison-dissociation entre actine myosine associé à des changements de conformation de la myosine. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. A chaque fois, la myosine se fixe une peu plus près de l’extrémité « plus » du filament d’actine, c’est-à-dire plus près du disque Z. Comme la même chose se produit à l’autre extrémité du filament de myosine, les deux disques Z se rapprochent, ce qui correspond à un raccourcissement du sarcomère.
Dans le modèle décrit, ces configurations se succèdent dans l’ordre suivant. Au repos, la myosine ne peut pas être liée à l’actine en raison de l’action inhibitrice de la troponine I. Les seules configurations possibles sont donc celles représentées sur la ligne du bas de la figure 8. On constate que la dissociation de l’ATP (pour donner M) de même que celle du Pi (pour donner M-ADP) sont peu fréquentes (petite flèche). En présence de calcium, la liaison actine-myosine devient possible. Mais, d’après les cinétiques présentées sur la figure 8, on constate que cette association est rapidement réversible en présence d’ATP (M-ATP ‹-› A-M-ATP) ou d’ADP+Pi (M-ADP-Pi ‹-› A-M-ATP-Pi). On constate également que l’hydrolyse de l’ATP est également rapidement réversible (que la myosine soit liée à l’actine ou non). En revanche, si le Pi se dissocie (pour donner majoritairement A-M-ADP, le Pi se dissociant lentement de la myosine seule), il n’y a pas de retour possible (pas de flèche). En conséquence, c’est le départ du Pi qui stabilise la liaison actine-myosine. De même, en présence ou en absence d’ADP, il est peu probable que la liaison actine-myosine se dissocie (petites flèches). L’évolution majoritaire et rapide (grande flèche) consiste en l’arrivée d’un ATP (A-M-ATP), la réaction inverse étant très peu probable. En résumé, la suite linéaire d’évènements généralement présentée ne rend pas compte de la complexité des phénomènes.
L’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire ne dure que quelques millisecondes. On estime que le temps nécessaire pour ramener le taux de calcium intracellulaire à sa valeur de repos est de l’ordre de 30 ms. La concentration en calcium diminuant, on a dissociation du calcium lié à la troponine C, ceci entraînant le rétablissement de l’inhibition exercée par la troponine I sur la liaison actine-myosine.
Sensibilisation au Calcium
La contraction dépend de la concentration en Ca2+ :
- À 1 µM, la cellule se contracte.
- En dessous de cette valeur, la cellule est plutôt dans un état relâché.
- Au-delà de cette valeur, la cellule se contracte.
Il existe un phénomène dit de sensibilisation, où la cellule se contracte à un plus faible taux de Ca2+ intracellulaire. Les mécanismes de contraction et de relaxation de la cellule sont dépendantes du mode d’initiation de la contraction.
Canaux Calciques
Les canaux calciques jouent un rôle crucial dans la régulation de la concentration intracellulaire de calcium. Ils permettent l’entrée du Ca2+ extracellulaire. Il existe différents types de canaux calciques, notamment les canaux calciques voltage dépendants, les canaux de type Q et P. L'activation de ces canaux dépend de la concentration en Ca2+.
Réticulum Endoplasmique
Le réticulum endoplasmique est un réservoir intracellulaire de calcium. Les récepteurs de l’IP3 présents sur le réticulum endoplasmique vont déclencher une rapide sortie du calcium du réticulum. L'IP3 est produit par l'activation de la phospholipase Cβ (PLCβ), qui est elle-même activée par la liaison d'un ligand à son récepteur.
Phospholipides et Protéines Kinases
L’hydrolyse des phospholipides et l'activation des protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation de la contraction. L'activation de la phospholipase A2 (PLA2) et la production d'acide arachidonique (AA) peuvent moduler l'activité de l'appareil contractile, notamment en activant la protéine kinase C (PKC). La PKC est une protéine kinase sérine/thréonine qui joue un rôle central dans de nombreux processus biologiques.
Phosphorylation de la Chaîne Légère de la Myosine (MLC)
La phosphorylation de la chaîne légère de la myosine (MLC) dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) est un événement clé dans la régulation de la contraction. La MLC est phosphorylée par la kinase des chaînes légères de la myosine (MLCK), qui est activée par le complexe calcium-calmoduline. La phosphorylation de la MLC permet l'interaction actine-myosine et la contraction musculaire.
MLCP et CPI-17
La phosphorylation de la MLC est régulée par la balance entre l'activité de la MLCK et celle de la myosine phosphatase (MLCP). La MLCP est une enzyme qui déphosphoryle la MLC, entraînant la relaxation musculaire. L'activité de la MLCP peut être inhibée par la protéine CPI-17, qui est elle-même phosphorylée et activée par différentes kinases, notamment la protéine kinase C (PKC) et la Rho-kinase (ROK).
Rho-Kinase (ROK)
La Rho-kinase (ROK) est une sérine/thréonine kinase qui joue un rôle important dans la régulation de la contraction du muscle lisse. La ROK est activée par la petite GTPase RhoA, qui est elle-même activée par différents stimuli. L'activation de la ROK inhibe l'activité de la MLCP, ce qui entraîne une augmentation de la phosphorylation de la MLC et la contraction musculaire.
Régulation Nerveuse Sympathique
Parmi les mécanismes permettant la vasoconstriction ou la vasodilatation, le système nerveux sympathique joue un rôle de première importance. Sauf exception, les muscles lisses vasculaires sont exclusivement sous l'influence du système sympathique. La noradrénaline libérée par les terminaisons nerveuses sympathiques entraîne la contraction des muscles lisses vasculaires lorsqu'elle se fixe sur les récepteurs alpha1, tandis que l'effet inverse est obtenu lorsque ce neurotransmetteur se fixe sur les récepteurs bêta.
L'adrénaline libérée dans la circulation sanguine par la glande médullosurrénale renforce les effets de la noradrénaline sur les récepteurs alpha, renforçant ainsi la vasoconstriction. L'adrénaline se fixe également sur les récepteurs Bêta2 des muscles lisses vasculaires du cœur, du foie et des muscles striés squelettiques, provoquant leur relâchement et ainsi une vasodilatation. Ce mécanisme est particulièrement intéressant car, par la mise en jeu du seul système nerveux sympathique, il est possible de modifier de façon sélective le débit sanguin selon les organes.
Facteurs Influant sur la Contraction
Plusieurs facteurs peuvent influencer la contraction du muscle lisse vasculaire, notamment :
- La concentration intracellulaire de calcium.
- L'activité des protéines kinases et phosphatases.
- La présence de neuromédiateurs et d'hormones.
- Les propriétés intrinsèques de la myosine.
Physiopathologie
L'étude de la physiopathologie musculaire vise à comprendre les altérations et les dysfonctionnements qui peuvent survenir dans le muscle, notamment dans des situations pathologiques. De nombreux agents thérapeutiques ont un effet pathogène sur le muscle dont l’expression est variée. L’Hyperthermie maligne (HM) se caractérise par la survenue d’une myolyse très sévère avec hyperthermie déclenchée par certains agents anesthésiques : l’Halotane et la succinylcholine.
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