Utilisés depuis des siècles par les Amérindiens et découverts à la fin du XVIe siècle, les curares sont aujourd'hui fréquemment utilisés dans les services de chirurgie ou de réanimation. Ces substances fascinantes, agissant au niveau de la jonction neuromusculaire, permettent d'induire un relâchement musculaire indispensable dans de nombreuses procédures médicales. Cet article explore en détail les mécanismes par lesquels le curare inhibe la contraction musculaire, en distinguant les deux grandes familles de curares : dépolarisants et non-dépolarisants.
La jonction neuromusculaire : un point de communication essentiel
La jonction neuro-musculaire est une structure anatomo-physiologique spécialisée. Elle permet la transformation d'une stimulation nerveuse (influx électrique) en une activité mécanique (contraction musculaire) par l'intermédiaire d'un neurotransmetteur : l'acétylcholine (ACh).
Le processus de transmission neuromusculaire
- Les nerfs moteurs fabriquent et stockent l'acétylcholine dans des vésicules.
- À l'arrivée de l'influx nerveux, ces vésicules libèrent l'ACh dans l'espace séparant le nerf et le muscle (espace ou fente synaptique).
- Des récepteurs situés à la surface du muscle (récepteurs post-synaptiques) fixent l'ACh, modifient leur conformation et ouvrent un canal ionique permettant le passage d'ions à travers la membrane musculaire qui se dépolarise.
- Cette dépolarisation membranaire déclenche une série d'événements intracellulaires qui aboutissent à la contraction musculaire.
Les curares : bloqueurs de la jonction neuromusculaire
Les curares agissent uniquement au niveau de la jonction neuro-musculaire. Ces médicaments n'ont donc d'effet que sur les muscles striés pourvus d'une plaque motrice. Leur but est de bloquer le signal au niveau de la jonction neuromusculaire pour provoquer un relâchement musculaire complet, indispensable dans certaines situations cliniques. Il existe deux grandes familles de curares : les curares dépolarisants et les curares non-dépolarisants.
Les curares non-dépolarisants : occupation passive des récepteurs
Les curares non-dépolarisants (Atracurium, Rocuronium (Esmeron), Cisatracurium (Nimbex)) fonctionnent comme des « verrous » qui vont se fixer sur les récepteurs de la plaque motrice, empêchant ainsi l'ACh d'y intervenir pour provoquer une contraction musculaire. Ces molécules injectées viennent prendre la place des molécules d'acétylcholines dans les sous récepteurs des récepteurs nicotiniques. Elles vont l'insérer mais vont bloquer le mécanisme de déverrouillage des sous récepteurs en restant en place. Elles empêchent donc les molécules d'ACT° de venir dans les cadenas et de déverrouiller les sous récepteurs. Le canal sodique reste donc fermé, empêchant les contractions musculaires et provoque un relâchement musculaire complet car l'acétylcholine ne pourra plus venir déverrouiller la canal sodique. Les canaux ioniques ne peuvent s'ouvrir, il ne peut y avoir de dépolarisation et donc de contraction.
Si le curare n'est pas réinjecté, les molécules vont finir par disparaître petit à petit (via voie de Hoffman (plasmique) pour l'Atracurium et via la voie hépatique pour l'Esmeron).
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En résumé : Curare non dépolarisant = occupation passive des sous récepteurs des récepteurs nicotiniques sans provoquer l'ouverture des canaux sodiques (canaux restant en position fermé = pas de contraction musculaire = relâchement).
Les curares dépolarisants : une action en deux temps
La succinylcholine (Célocurine®) est le seul curare dépolarisant utilisé aujourd'hui. Elle a l'avantage d'agir très rapidement (30 à 60 secondes) et d'être dégradée relativement vite. Sa durée d'action est estimée à 6 à 12 minutes en fonction de la dose administrée et du patient.
La succinylcholine (Célocurine) « mime » les effets de l'ACh sur les récepteurs et entraîne la dépolarisation de la membrane post-synaptique (ce qui se passe lorsque l'ACh est libérée naturellement pour contracter le muscle). C'est pourquoi on observe (non systématiquement, mais majoritairement) des contractions musculaires sous forme de fasciculations généralisées après l'injection de succinylcholine.
Le mécanisme d'action de la succinylcholine
- Les molécules de célocurine vont aller dans les serrures des sous récepteurs et vont parvenir à les déverrouiller, cela entraine la dépolarisation de la cellule via l'ouverture du canal sodique = contraction musculaire initiale = fasciculations. Fasciculations = contractions musculaires généralisées qui sont un signe que les molécules de curare sont en train d'être mise en place dans les jonctions neuromusculaires.
- Même s'il y a une contraction musculaire, cela reste un curare : une fois en place, les molécules de célocurine vont rester en place des serrures. Le canal sodique va donc rester en position ouverte après la contraction généralisée. La cellule ne va donc pas pouvoir se repolariser. En l'empêchant de se refermer, on empêche une future contraction musculaire. De plus, une désensibilisation des récepteurs de l'acétylcholine est induite, prolongeant ainsi la durée de la paralysie. Cette molécule n'est pas dégradée par l'acéthycholinestérase, au contraire de son homologue naturelle (l'ACh).
Ce sont les pseudocholinestérases qui vont venir dégrader petit à petit les molécules de célocurine se qui permettra aux canaux sodiques de se refermer à nouveau et de reprendre un cycle normal avec l'acétylcholine.
En résumé : Curare dépolarisant = occupation passive des sous récepteurs des récepteurs nicotiniques après avoir provoquer l'ouverture des canaux sodiques et une contraction généralisée (fasciculation). Les canaux restant en position ouverte et empêchant une repolarisation de la cellule = plus de contraction musculaire possible !
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Antagonisation des curares : restaurer la fonction neuromusculaire
Il existe des antidotes pour inverser les effets des curares, permettant ainsi de restaurer la fonction neuromusculaire.
- La néostigmine (Prostigmine®), qui inhibe l'action de l'acéthycholinestérase (destructeur de l'ACh). Si l'ACh n'est plus détruite de façon continue, sa concentration sous forme libre augmente dans la fente synaptique. Elle va ainsi reprendre plus rapidement sa place sur les récepteurs et faciliter les contractions musculaires. La néostigmine est efficace sur l'ensemble des curares dépolarisants, mais c'est un parasympathomimétique.
- Le sugammadex est un antidote des curares stéroïdiens uniquement. Cette molécule, relativement récente, est un antidote « pur » qui va se lier avec les curares stéroïdiens (vecuronium, rocuronium) et en faire un complexe non utilisable par les récepteurs de la plaque motrice.
Implications cliniques et précautions d'utilisation
Compte tenu de l’apnée induite par les curares, leur administration n’est possible que dans un contexte et un environnement adaptés. En conséquence, on retrouve l’utilisation de curares dans des situations majoritairement chirurgicales ou dans des contextes de réanimation. Les curares restent des molécules très spécifiques à l'anesthésie réanimation. Ils sont généralement conservés à basse température (entre 2 et 8C°) et utilisés immédiatement après reconstitution.
Effets utiles en clinique
Ces médicaments permettent, en particulier, d’induire un état de relaxation musculaire qui facilite l’intubation endo-trachéale et la ventilation artificielle contrôlée que celle-ci soit rendue nécessaire par un acte chirurgical ou qu’elle survienne au cours d’une situation de réanimation. Les curares permettent par ailleurs la réalisation d’anesthésies moins profondes, ce qui les rend particulièrement intéressant chez les patients à haut risque.
Effets indésirables et contre-indications
L’utilisation de ces médicaments, indispensables dans bon nombre de procédures d’anesthésie, peut cependant être limitée par la survenue d’effets indésirables. La plupart des curares sont en effet susceptibles d’induire des réactions histaminoïdes voire un choc anaphylactique alors que le suxaméthonium peut être à l’origine de tableaux d’hyperkaliémie, de complications cardiovasculaires et plus rarement d’hyperthermie maligne.
En revanche, pour le suxaméthonium et le mivacurium, la curarisation anormalement prolongée peut résulter d’un déficit quantitatif ou qualitatif en pseudo-cholinestérase. D’autre part, l’existence d’un déficit quantitatif (grossesse, nouveau-né, cancer évolutif, état infectieux…) ou qualitatif (anomalie génétique) en pseudo-cholinestérase pourra être responsable, en raison du défaut d’hydrolyse, d’une augmentation de la durée d’action de certains curares (mivacurium, suxaméthonium) et conduire ainsi à un état de curarisation anormalement prolongé. La curarisation prolongée est causée par une accumulation du curares et de ses métabolites actifs.
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L'utilisation du suxaméthonium est aussi contre-indiquée chez les patients présentant une hyperkaliémie ou une situation à risque de fuite potassique (brûlures étendues, traumatisme musculaire grave, paraplégie ou hémiplégie récente, tétanos, immobilisation prolongée, neuropathie de réanimation). L’existence d’un déficit congénital ou acquis en pseudo-cholinestérase est une contre-indication à l’utilisation du suxaméthonium et du mivacurium.
Précautions et surveillance
En premier lieu, les curares ne peuvent être utilisés que sous la responsabilité d’un anesthésiste ou d’un médecin qualifié pour leur utilisation. Une prémédication par atropine permet le plus souvent de limiter la survenue de tels effets. Parfois, en revanche, un tel événement s’avère totalement imprévisible car consécutif à un déficit qualitatif des pseudo-cholinestérases en rapport avec une anomalie génétique.
En raison de la difficulté à prédire la réponse du patient au traitement, il apparaît important d’évaluer avec précision et de manière continue la curarisation et ce tant au moment de l’utilisation du produit qu’au décours. On peut aussi appliquer une stimulation tétanique (stimulation à 50 Hz) qui a l’inconvénient d‘être douloureuse.
Interactions médicamenteuses
De nombreux médicaments peuvent potentialiser l'effet curarisant : anesthésiques volatiles, anesthésiques locaux (excepté pour le cisatracurium), certains antibiotiques (aminosides, myxines, lincosamides, les cyclines, clindamycine, spectinomycine), les antiarythmiques tels que le propranolol, la quinidine (excepté pour cisatracurium et suxaméthonium), les sels de lithium et de magnésium, le dantrolène (excepé pour cisatracurium et suxaméthonium) et la kétamine.
L'effet du suxaméthonium est renforcé par les substances ayant une activité sur les cholinestérases (cyclophosphamide, oestroprogestatifs contraceptifs oraux, chlorpromazine, procaïne, métoclopramide).
Pharmacodynamie et Pharmacocinétique
Pharmacodynamie des effets utiles en clinique
Les effets cliniques des curarisants sont la résultante directe de leurs effets bloquant sur la jonction neuromusculaire.
Caractéristiques pharmacocinétiques utiles en clinique
Très ionisées et hydrosolubles, ces molécules ne traversent les membranes cellulaires que lentement. L’une des particularités de ces produits est que l’effet pharmacologique survient en décalage par rapport au pic plasmatique obtenu après l’injection intra-veineuse. Le maintien de taux plasmatiques constants permet cependant la persistance d’une myorelaxation de qualité.
Pour nombre des curares stéroïdiens non dépolarisants ont un métabolisme hépatique et une élimination rénale alors que le métabolisme des curares de la famille des benzylisoquinolines est indépendant de la fonction hépatique et rénale (tableau 1). Concernant le suxaméthonium, sa distribution dans l’espace extra-cellulaire et aux jonctions neuromusculaires est rapide (tableau 1) alors que dans le même temps débute son hydrolyse dans le plasma par les pseudo-cholinestérases.
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