Introduction
L'énigme immunologique de la grossesse, qui consiste à comprendre comment le système immunitaire maternel tolère le fœtus malgré l'expression d'antigènes paternels, a suscité de nombreuses recherches. Parmi les acteurs clés de cette tolérance, les cellules Natural Killer (NK) utérines jouent un rôle complexe et essentiel. Cet article explore les fonctions de ces cellules NK utérines, leur interaction avec le trophoblaste et leur implication dans la réussite de la grossesse.
L'énigme immunologique de la grossesse
La grossesse représente un défi unique pour le système immunitaire maternel. Le fœtus, porteur d'antigènes paternels, est potentiellement reconnu comme un corps étranger par la mère. Or, au lieu d'être rejeté, il est toléré et se développe harmonieusement. Ce phénomène, connu sous le nom d'énigme immunologique de la grossesse, a fait l'objet de nombreuses études.
Sir Peter Medawar a émis l'hypothèse que le fœtus et ses annexes extra-embryonnaires, en particulier les cellules trophoblastiques, expriment des alloantigènes d'origine paternelle, normalement reconnus par la mère comme du « non-soi », et devraient donc être rejetés, comme une allogreffe, par le système immunitaire de la mère.
Plusieurs mécanismes moléculaires neutralisent les effets potentiellement néfastes des effecteurs de la réponse immune maternelle vis-à-vis des cellules trophoblastiques d'origine fœtale et exprimant des alloantigènes paternels, présentes aux interfaces fœto-maternelles durant la gestation. La fonction cytotoxique des alloanticorps maternels anti-paternels, détectables pendant la grossesse, peut ainsi être bloquée localement au niveau du placenta par des protéines inhibitrices du complément et par une délétion partielle des cellules B maternelles spécifiques de ces alloantigènes. Les cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques des mêmes alloantigènes acquièrent un état de tolérance transitoire et réversible vis-à-vis de ceux-ci et/ou sont éliminées ou bloquées dans leur prolifération par des molécules immunosuppressives secrétées par le trophoblaste.
Les cellules NK utérines : actrices clés de l'immunité de la reproduction
Parmi les différents types de cellules immunitaires présentes à l'interface mère-fœtus, les cellules NK utérines se distinguent par leur abondance et leur rôle crucial. Elles représentent environ 70 % des lymphocytes présents dans la decidua basalis en début de grossesse.
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Les cellules Natural killer (NK) humaines sont massivement recrutées au site d'implantation embryonnaire et constituent la population dominante de cellules immunitaires d'origine maternelle dans l'utérus en début de gestation.
Contrairement aux cellules NK du sang périphérique, les cellules NK utérines possèdent un potentiel cytotoxique limité et parfaitement contrôlé, évitant ainsi toute menace pour le fœtus. Elles expriment un répertoire de récepteurs activateurs et inhibiteurs unique et très conservé chez tous les individus.
Phénotype et fonctions des cellules NK utérines
Les cellules NK utérines présentent un phénotype particulier, caractérisé par l'expression de CD56bright et l'absence ou la faible expression de CD16 (CD56brightCD16négative). Elles expriment une grande variété de récepteurs, dont certains interagissent avec des ligands présents sur les cellules trophoblastiques.
La régulation de la fonction des cellules NK est assurée par une série de récepteurs qui produisent différents signaux. Parmi les récepteurs des cellules NK identifiés, on trouve la famille des récepteurs similaires aux immunoglobulines (KIR) qui sont ceux qui se lient aux protéines de type HLA-C (antigènes du système d'histocompatibilité de type C). Le HLA est un système d'identification que l'organisme doit reconnaître comme sien et se défendre contre l'étranger. Le KIR et le HLA-C sont tous deux polymorphiques et certaines combinaisons peuvent être défavorables à la réussite de la grossesse.
Les cellules NK utérines expriment une grande variété de récepteurs dont certains ligands ont été identifiés et exprimés sur les cellules trophoblastiques (HLA-E, HLA-G, HLA-C) avec lesquelles elles sont en contact localement. C’est le cas des récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateurs) qui reconnaissent la molécule HLA-E, des récepteurs ILT2/LILRB1 et KIR2DL4 (ayant des propriétés activatrices et inhibitrices) reconnus par les formes solubles ou membranaires de HLA-G, et les récepteurs ‘‘ killer cell immunoglobulin-like receptor ’’ (KIR) -formes activatrices ou inhibitrices- reconnaissant les molécules HLA-C. Le récepteur activateur CD160 dont le ligand principal est HLA-C, est exprimé par une sous-population minoritaire de cellules NK utérines.
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Ces interactions entre récepteurs et ligands permettent aux cellules NK utérines de moduler leur activité et de jouer un rôle crucial dans le remodelage vasculaire utérin et le développement placentaire.
Interactions avec le trophoblaste
Les cellules trophoblastiques, qui sont en contact direct avec les tissus maternels, expriment des molécules HLA de classe I particulières. Contrairement à la plupart des cellules somatiques, elles n'expriment pas les molécules polymorphes HLA-A et HLA-B, mais expriment les molécules relativement peu polymorphes HLA-C, ainsi que les molécules HLA de classe I non classiques, non polymorphes, HLA-G, HLA-E et HLA-F.
Les cellules NK utérines interagissent avec ces molécules HLA via leurs récepteurs KIR, CD94/NKG2A et ILT2/LILRB1. Ces interactions peuvent être inhibitrices ou activatrices, en fonction de la combinaison spécifique de récepteurs et de ligands.
De façon tout à fait inattendue, il vient d’être démontré, chez l’homme, que les interactions entre récepteurs NK utérins et molécules HLA-C du trophoblaste sont, dans la majorité des gestations, non seulement sans effet néfaste, mais au contraire bénéfiques pour le remodelage vasculaire utérin.
Rôle dans le remodelage vasculaire utérin
Un des rôles majeurs des cellules NK utérines est de favoriser le remodelage vasculaire utérin, un processus essentiel pour assurer une bonne perfusion sanguine du placenta et un développement fœtal optimal.
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Les cellules NK utérines sécrètent des facteurs de croissance angiogéniques, tels que le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), l'angiopoïétine et le PlGF (Placental Growth Factor), qui stimulent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Elles interagissent également avec les cellules trophoblastiques extravilleuses, qui envahissent les artères spiralées maternelles et les transforment en vaisseaux à faible résistance.
Implication dans les complications de la grossesse
Un déséquilibre dans l'activité des cellules NK utérines peut être associé à des complications de la grossesse, telles que les fausses couches à répétition et la pré-éclampsie.
Les recherches de MatriceLab en immunologie de la reproduction ont mis en évidence que plus de 80% des patientes en échecs de parcours AMP présentaient des dérégulations immunitaires de l’endomètre (Lédée et al, 2023). L’impact de l’environnement immunitaire dans la réussite de l’implantation embryonnaire est aujourd’hui démontré (Genest et al, 2023). Un test diagnostic existe afin de mieux comprendre le phénomène et dresser un profil immunologique pour adapter le soin à chaque patiente.
Dans une étude récente, des chercheurs de l’Université de Cambridge en Grande Bretagne ont démontré qu’une certaine combinaison de récepteurs NK maternels de type KIR (exprimés sur les dNK) et de molécules HLA-C (exprimées à la surface des cellules du trophoblaste extravilleux) pouvait augmenter le risque de pré- éclampsie, une pathologie de la grossesse caractérisée localement par un défaut de remodelage vasculaire utérin. À l’inverse, les mères n’exprimant pas, ou peu, de récepteurs NK utérins de type KIR activateur (génotype AA) et portant un foetus exprimant des molécules HLA-C du groupe C2 présentent un grand risque de développer une pré-éclampsie, pathologie extrêmement sévère de la grossesse.
Diagnostic et traitements des déséquilibres immunitaires utérins
Un test diagnostic, tel que le test UtimPRO, permet de dresser un profil immunitaire utérin pour mieux comprendre les échecs d'implantation et les fausses couches à répétition. Ce test, réalisé à partir d'une biopsie de l'endomètre, permet d'identifier si la patiente présente une sous-activation, une sur-activation ou un profil mixte de son système immunitaire.
Grâce au prélèvement d’une biopsie de l’endomètre réalisée en consultation, le test UtimPRO (PCT/EP2013/065355) permet de dresser un profil immunitaire utérin pour mieux comprendre les échecs d’implantation et les fausses couches à répétition. La patiente est-elle en sous-activation immunitaire ? En sur-activation immunitaire ? Ou présente-t-elle un profil mixte ? Chacun de ces profils appelle une réponse thérapeutique différente. La réaction immunitaire nécessaire à l’implantation embryonnaire ne se fait pas car les cellules immunitaires ne sont pas présentes ou sont immatures. L’identification de ces profils permet de mettre en évidence des causes immunologiques dans des cas d’échecs à répétition jusque-là inexpliqués. Pour aller plus loin, il faut ensuite mettre en place les traitements recommandés pour corriger la dérégulation identifiée afin de favoriser la réussite de l’implantation embryonnaire lors de la prochaine tentative.
Après la mise en place d’un traitement personnalisé pour corriger la dérégulation immunitaire identifiée par le test UtimPRO, il faut analyser la réponse de l’endomètre pour confirmer son impact et valider son efficacité. Le bilan sous thérapeutique fonctionne de la même façon que le bilan initial, avec une biopsie réalisée en consultation par le médecin de la reproduction. Lorsque vous réalisez une biopsie initiale, les résultats sont valables environ 1 an. En cas de déséquilibre du milieu utérin, un traitement est alors conseillé. En fonction des résultats, ou au bout de quelques mois, il vous est également possible de réaliser une biopsie sous thérapeutique. Lors d’une biopsie sous thérapeutique, le tarif est moins élevé.
L'immunologie est l'un des piliers physiologiques de la réussite de la grossesse, puisque le succès de la grossesse dépend de son bon équilibre. Les processus nécessaires de tolérance immunologique qui garantissent que l'embryon ne soit pas rejeté par la mère sont extrêmement complexes et, même aujourd'hui, nous ne connaissons pas tous les mécanismes qui permettent l'implantation et le développement normal d'un embryon dans l'utérus de la mère. La tolérance ou le rejet du système immunitaire conditionne l'implantation.
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