La trisomie est une anomalie chromosomique qui se manifeste par la présence d'un chromosome supplémentaire dans les cellules d'un individu. Pour comprendre cette condition, il est essentiel de connaître le rôle des chromosomes et leur organisation normale. Cet article explore en profondeur les anomalies du caryotype, en particulier les trisomies, leurs causes, leurs types, leurs conséquences et les méthodes de dépistage et de prise en charge.
Introduction au caryotype et aux chromosomes
Un caryotype est une représentation ordonnée de l’ensemble des chromosomes d’une cellule. Les chromosomes, constitués d’ADN, sont les supports de l’information génétique. Chaque espèce animale ou végétale possède un nombre spécifique et constant de chromosomes. Chez l’humain, un individu sain possède 46 chromosomes, répartis en 22 paires identiques (autosomes) et une paire de chromosomes sexuels (XX chez la femme et XY chez l’homme). Les gènes, qui composent les chromosomes, sont des séquences codées permettant de produire les protéines nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme.
Anomalies chromosomiques : Définition et types
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles sont une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Elles sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse. On distingue deux grands types d'anomalies chromosomiques : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de nombre des chromosomes (Aneuploïdies)
Un caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, également appelées aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose (formation des cellules reproductrices), soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule fécondé). L'âge maternel élevé est un facteur de risque prédominant pour les anomalies de disjonction chromosomique méiotique.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un chromosome. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY). Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont souvent non viables, entraînant un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, touchant les chromosomes sexuels, est responsable du syndrome de Turner.
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Anomalies de structure des chromosomes
Ces anomalies résultent de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux. Les trisomies et monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes, comme dans le cas des translocations. Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont généralement pas d'effet phénotypique, sauf si la cassure interrompt un gène, entraînant une maladie génétique. Cependant, elles peuvent causer la formation de gamètes déséquilibrés lors de la méiose, conduisant à des avortements ou à la naissance d'enfants avec des anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (de manière accidentelle) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Trisomie 21 : Une anomalie chromosomique fréquente
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal ont entraîné une diminution significative de l'incidence à la naissance dans les pays concernés.
Caractéristiques de la trisomie 21
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, généralement légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical est essentiel en raison de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives) et de complications telles que les troubles sensoriels, l'épilepsie, les leucémies, les pathologies auto-immunes et endocriniennes, et le vieillissement prématuré (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
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Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée) et d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Types de trisomie 21
Il existe plusieurs formes de trisomie 21 :
Trisomie 21 libre, complète et homogène : C’est la plus fréquente (95% des cas). Les trois chromosomes 21 sont séparés, la trisomie concerne la totalité du chromosome 21, et elle est observée dans toutes les cellules examinées. Le caryotype s'écrit 47, XX, + 21 s'il s'agit d'une fille et 47, XY, + 21 s'il s'agit d'un garçon.
Trisomie 21 en mosaïque : Des cellules à 47 chromosomes (dont trois chromosomes 21) coexistent avec des cellules à 46 chromosomes (dont deux chromosomes 21).
Trisomie 21 par translocation : Le caryotype montre deux chromosomes 21 libres, le troisième étant accolé ou transposé sur un autre chromosome.
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Origines de la trisomie 21
La trisomie 21 peut avoir de nombreuses origines. Dans sa forme la plus courante, elle se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie.
Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21 peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène.
Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
Risque d'avoir un enfant trisomique
Toutes les femmes peuvent avoir un enfant atteint de trisomie 21. Cette maladie génétique n’est généralement pas héréditaire. Le risque d’avoir un enfant trisomique augmente avec l’âge maternel. C’est la première cause diagnostiquée de déficit mental d’origine génétique. En moyenne, dans le monde, cette pathologie concerne un bébé conçu sur 700 à 1000.
Prévalence de la trisomie 21 en France
On estime qu’il y a environ 50 000 personnes atteintes de trisomie 21 en France (environ 500 naissances par an). Ces dernières années, l’espérance de vie de ces personnes a considérablement augmenté et se rapproche de celle de la population générale.
Autres trisomies : Trisomies 18 et 13
Outre la trisomie 21, d'autres trisomies peuvent être détectées, bien qu'elles soient moins fréquentes et souvent associées à des pronostics plus sombres.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, des malformations viscérales touchant tous les organes (cœur dans plus de 90 % des cas, membres, tube neural, tube digestif, reins, face). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Les nourrissons présentent une hypotonie et des difficultés de succion, évoluant vers une hypertonie et un retard psychomoteur sévère.
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par des malformations cérébrales (holoprosencéphalie), une dysmorphie faciale (fentes labio-palatines), des anomalies oculaires (microphtalmie), des malformations des mains (polydactylie), des malformations viscérales (cardiopathie) et un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Les nourrissons présentent une hypotonie, une hyporéactivité et des anomalies faciales variables. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500.
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période :
- En prénatal : mise en évidence d'une hyperclarté nucale ou d'un hygroma colli.
- À la naissance : petite taille, œdèmes des mains et des pieds, malformations cardiaques et/ou rénales.
- Dans l'enfance : retard de croissance.
- À l'adolescence ou chez l'adulte : impubérisme ou infertilité chez une femme de petite taille.
La prise en charge concerne un traitement substitutif hormonal, la surveillance et le traitement des malformations éventuelles et des troubles sensoriels.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY.
Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600. Il est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire, d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est généralement normal, mais des difficultés d'apprentissage légères peuvent être observées. Le diagnostic est souvent tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte.
Dépistage et diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Méthodes de dépistage prénatal de la trisomie 21
Si vous êtes enceinte, le dépistage de la trisomie 21 commence, avec votre accord, lors de l’échographie du premier trimestre : le médecin mesure la clarté nucale de votre bébé, note votre âge et vous prescrit une prise de sang.
La prise de sang a pour but de doser des marqueurs sériques, des substances sécrétées par le placenta ou le fœtus, dont le taux est évalué dans le sang maternel.
Un second test de dépistage consiste en une analyse sanguine qui permet de repérer l’ADN de votre bébé circulant dans votre sang (analyse de l’ADN fœtal libre), puis d’en analyser les chromosomes. Un séquençage des fragments d’ADN prélevés est pratiqué, permettant de vérifier la surreprésentation du chromosome 21.
- Négatif : les risques que votre bébé soit atteint de trisomie 21 ne sont pas confirmés.
- Positif : cela confirme que votre bébé risque d’être porteur de trisomie 21.
Dans ce cas, un caryotype fœtal est réalisé, sous forme de prélèvement à travers le ventre de la future mère. Cet examen, considéré comme invasif, comporte un risque pour le fœtus, même s’il est faible : 0,5 à 1% de risque de fausse couche. Dans ce cas, vous êtes accompagnée par votre médecin et pouvez par ailleurs faire appel à une aide psychologique de votre choix si vous en ressentez le besoin. Poursuivre votre grossesse en vous préparant à accueillir cet enfant.
Réalisation d'un caryotype
L’examen est prescrit par un médecin et réalisé dans un laboratoire spécialisé en cytogénétique. Le caryotype est réalisé à partir de cellules sanguines ou fœtales prélevées par prise de sang ou amniocentèse, selon la situation. L’étude des chromosomes est réalisée sur des cellules au stade de métaphase (deuxième stade du processus de division cellulaire, la mitose). Une fois la division cellulaire enclenchée, celle-ci est bloquée grâce à une substance (la colchicine) quelques jours après. Les cellules sont ensuite soumises à un choc hypotonique pour les faire éclater et libérer les chromosomes.
Objectif du caryotype
L’objectif d’un caryotype est de dépister des anomalies chromosomiques présentes dans toutes les cellules de l’organisme depuis la naissance. Un caryotype peut être prescrit dans le cadre d’une amniocentèse, chez certaines femmes enceintes pour dépister une éventuelle maladie génétique du fœtus. Les trisomies peuvent être détectées par l’analyse du caryotype fœtal.
L’examen peut aussi être effectué chez un enfant, généralement un nouveau-né, pour lequel une maladie chromosomique est suspectée. Il est pratiqué à partir d’un prélèvement sanguin. Chez l’adulte, le caryotype est prescrit en cas de cancer ou de leucémies (maladies du sang) pour déterminer si la maladie est en rapport ou non avec une anomalie génétique ou une malformation chromosomique existant que dans certaines cellules.
Une étape de culture des cellules est nécessaire, pendant 2 à 3 semaines, de façon à ce que les chromosomes puissent être observés au microscope lors de la division cellulaire (le seul moment où ils sont visibles). Ils sont ensuite classés par paires.
Une anomalie chromosomique peut être homogène (présente dans toutes les cellules du patient) ou en mosaïque (plusieurs lignées cellulaires avec différentes formules chromosomiques). Elle peut aussi être équilibrée ou déséquilibrée. Les anomalies déséquilibrées (avec perte ou gain de matériel codant) sont à l’origine de symptômes visibles comme un retard mental, une malformation, etc.
Les anomalies chromosomiques peuvent concerner n’importe quel chromosome, y compris les chromosomes sexuels. Les anomalies du nombre des chromosomes correspondent à la présence ou à l’absence d’une ou plusieurs copies supplémentaires d’un chromosome.
Prise en charge et accompagnement
Trisomie 21 : Suivi médical et prise en charge
Chaque personne porteuse d’une trisomie 21 est unique, avec sa manière unique de supporter cet excès de gènes. L’expression de la maladie entraîne des signes communs à tous les patients, mais avec une grande variabilité d’une personne à l’autre. La conséquence la plus marquante est la déficience intellectuelle, d’intensité variable, touchant les capacités d’abstraction, associée à des signes physiques particuliers.
L’importance plus ou moins grande du déficit intellectuel s’explique aussi par les différences habituellement constatées entre plusieurs personnes : les niveaux de QI sont très variés dans toute population. Autrement dit, contrairement à une idée reçue, il n’y a pas de degrés dans la trisomie 21.
Peuvent s’ajouter aussi des complications congénitales présentes à la naissance (malformation cardiaques, digestives,…), ou survenant au cours de la vie (endocriniennes, orthopédiques, visuelles, auditives…). La plupart de ces complications peuvent être soignées, et doivent donc être dépistées pour offrir aux personnes trisomiques 21 la meilleure qualité de vie possible. Le suivi médical spécialisé est donc indispensable et bénéfique.
De la même façon, une prise en charge spécialisée (kinésithérapie, orthophonie, psychomotricité), permet à chaque enfant de développer au mieux ses capacités, de bénéficier d’une scolarité adaptée, et d’acquérir la plus grande autonomie possible.
Recherche et perspectives d'avenir
Si la médecine sait soigner les complications, et si les rééducations sont une grande aide, on n’a pas encore trouvé le moyen d’atténuer la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21. C’est le handicap le plus important qui l’empêche d’être totalement libre et autonome. Elle peut aussi être touchée par des complications associées à la trisomie 21 : malformations cardiaques, digestives, hypotonicité, difficultés orthopédiques, visuelles, etc. La médecine, combinée avec la rééducation, sait prendre en charge la plupart de ces complications.
Concernant la déficience intellectuelle en elle-même, il est aujourd’hui scientifiquement envisageable de la corriger. Plusieurs approches sont à l’étude. L’inhibition de certains gènes spécifiques du chromosome 21 semble la piste la plus avancée (approche par le génotype). L’intervention sur la transmission défectueuse des neurones entre eux est également prometteuse (approche par le phénotype). Et la mise au silence du 3ème chromosome 21 dans son entier, bien que plus lointaine, est une piste sérieuse.
Suivi chez les adultes
Ce suivi est très important. Il doit être régulier afin de détecter des complications et évaluer la personne. Certains médecins appelés gériatres sont spécialisés dans le suivi de la personne vieillissante.
L’objectif est de proposer des actions thérapeutiques le plus tôt possible. Dès maintenant les pédiatres aident les enfants avec trisomie 21 dès les premiers jours de la vie, en détectant de possibles pathologies associées. Ces pédiatres suivent ces enfants et leur famille avec un suivi régulier. Ils peuvent accompagner les parents dans le suivi cardiaque si un geste chirurgical est nécessaire. Ils peuvent être amenés à prescrire par exemple certains options thérapeutiques pour contrôler des anomalies hormonales ou des infections par exemple, ou prescrire des séances paramédicales ( kinésithérapie, orthophonie..). Ils vont proposer de détecter des apnées du sommeil préjudiciables à l’apprentissage en particulier.
Plus tard, à l’âge adulte, les personnes avec trisomie 21 doivent continuer ce suivi et permettre une détection précoce de potentielles autres pathologies. Sur le plan du développement neurologique celui-ci se fait tout au long de l’enfance et à l’âge adulte il est important d’aider très tôt ces enfants qui vont devenir des adultes et leurs familles.
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