La biothérapie pédiatrique par cellules souches hématopoïétiques (CSH) représente un domaine en constante évolution, offrant des perspectives thérapeutiques prometteuses pour un éventail de maladies graves chez l'enfant. Cet article explore les indications actuelles de cette approche, les avancées récentes et les défis persistants.
Comprendre la greffe de cellules souches hématopoïétiques
La moelle osseuse est responsable de la formation des cellules souches dites « hématopoïétiques ». En clair, ce sont celles qui produisent l’ensemble de nos cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes). La moelle osseuse est donc indispensable à la vie. Son dysfonctionnement provoque les maladies graves du sang, comme les leucémies.
Tout d’abord, un rappel concernant le rôle de nos cellules sanguines :
- les globules rouges transportent l’oxygène
- les globules blancs luttent contre les infections
- les plaquettes arrêtent les saignements
Il existe une autre source de cellules souches hématopoïétiques : le sang de cordon ombilical.
La France s'est dotée, en 2000, d'un premier plan ministériel pluriannuel visant le développement du prélèvement et de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), toutes indications confondues. Trois autres plans ont été adoptés depuis lors, le dernier au printemps 2022 pour la période 2022-2026. Ce sont actuellement 2 000 allogreffes de CSH qui sont réalisées chaque année au bénéfice de patients âgés de 1 mois à 70 ans, dont 55 % grâce à des greffons non apparentés.
Lire aussi: Accès aux Soins de Kinésithérapie Pédiatrique à Dijon
Indications pédiatriques de la greffe de CSH
De nombreuses personnes qui ont une maladie grave du sang peuvent bénéficier d'une greffe de CSH. Cela représente des milliers d’enfants et d’adultes, en France comme à l’étranger.
On pense aux leucémies bien sûr. Mais cela peut aussi soigner des aplasies médullaires, des maladies métaboliques ou génétiques (déficit immunitaire, adrénoleucodystrophie…). Et bien d’autres encore. Autant de maladies dont l’origine est un dysfonctionnement de la moelle osseuse.
La greffe de cellules souches hématopoïétiques s'impose comme la seule solution pérenne et non invasive. Or les services de greffe pédiatrique destinent en priorité ces lits aux enfants atteints de leucémie en raison du caractère vital de cette maladie. Une solution durable doit rapidement être trouvée afin de résoudre ce problème de triage involontaire dans les services de greffe pédiatrique. Deux possibilités sont envisageables. L'une est immédiate et concerne la réservation de lit dans ces services pour les enfants drépanocytaires. L'autre est programmatique et propose l'ouverture d'un service dédié.
Hémopathies malignes
La leucémie est une maladie caractérisée par la production excessive de globules blancs anormaux. On parle alors de cancer du sang. Il faut savoir que la leucémie représente environ 80 % des cas de greffes de moelle osseuse, qu’il en existe plusieurs types et qu’elle peut être aiguë ou chronique.
Les nouveaux traitements des leucémies, notamment les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et lymphoblastiques (LAL), intègrent des thérapies ciblées et immunothérapies innovantes, avec des avancées majeures. Ces approches visent les mutations spécifiques (NPM1, FLT3, IDH1/2, KMT2A) pour améliorer les réponses chez les patients en rechute ou réfractaires. Le crenolanib, associé à la chimiothérapie, montre un taux de réponse global de 60% (vs 39% placebo) et une survie sans événement supérieure chez les patients FLT3/NPM1 mutés.
Lire aussi: Guide Dentiste Pédiatrique
Déficits immunitaires congénitaux
Les déficits immunitaires congénitaux sont des dysfonctionnements du système immunitaire qui affectent les enfants dès leur naissance. Il faut savoir que le système immunitaire assure la protection contre les éléments étrangers comme les bactéries, les virus, les parasites et les champignons.
Des équipes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont réalisé une greffe in utero de cellules souches hématopoïétiques chez un fœtus atteint de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X. Le greffon provenant de la sœur, dont le système immunitaire était compatible, était constitué d’un mélange de cellules souches hématopoïétiques capables de rétablir le développement normal du système immunitaire à long terme, et de lymphocytes T matures (capables de défendre le fœtus rapidement face à l’infection du parasite). La greffe et la suite de la grossesse se sont déroulées sans aucun événement particulier, et le bébé est né à terme avec un système immunitaire fonctionnel.
Maladies héréditaires
L’anémie de Fanconi est un ensemble de symptômes causés par des malformations congénitales (anomalies à la naissance) et un dysfonctionnement de la moelle osseuse.
Autres indications
La myélodysplasie est une maladie du sang. Dans le cas des patients atteints de ce syndrome, la moelle osseuse n’est plus capable de produire normalement les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. On parle de cellules sanguines immatures.
L’aplasie médullaire se caractérise par l’arrêt de production de cellules sanguines au sein de la moelle osseuse. En d’autres termes, la moelle osseuse ne produit plus ou presque plus de globules rouges, de globules blancs et/ou de plaquettes. Cette maladie rare affecte surtout les enfants ou les jeunes adultes. Elle peut être due à une infection virale comme l’hépatite, à une intoxication chimique ou bien être d’origine inconnue.
Lire aussi: Excellence en radiologie pédiatrique
Avancées récentes et perspectives thérapeutiques
Greffe in utero
Le succès de cette greffe in utero ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les fœtus atteints de déficits immunitaires sévères, lorsqu’il existe un donneur compatible et qu’il y a un risque infectieux avéré au cours de la grossesse. Cette intervention a permis au fœtus de guérir pendant la grossesse, sans les contraintes pratiques ni la charge émotionnelle liées à une greffe classique de cellules souches hématopoïétiques. Cette dernière entraîne une longue hospitalisation en milieu hautement protégé pour ces jeunes patients très fragiles. L’indication à la greffe in utero est jusqu’à ce jour restée très limitée à cause des risques potentiels liés à la procédure et à la possibilité de réaliser la greffe très tôt à la naissance.
Thérapie génique
Les équipes du département de biothérapie et du service d’immunologie hématologie pédiatrique de l’hôpital Necker Enfants-Malades ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique dans le Syndrome de Wiskott-Aldrich. Six des sept enfants traités ont vu leur système immunitaire rétabli et leur état clinique s’améliorer. Le traitement consiste à prélever chez les malades des cellules souches sanguines porteuses de l’anomalie génétique, puis à les corriger au laboratoire en introduisant le gène WAS sain grâce à un vecteur lentiviral. Les cellules corrigées sont ensuite réinjectées aux malades qui sont, au préalable, traités par chimiothérapie afin d’éliminer leurs cellules souches malades ainsi que les cellules auto-immunes et faire la place aux nouvelles cellules corrigées. L’eczéma sévère et les infections graves ont disparu dans tous les cas.
Les résultats obtenus dans cet essai clinique multicentrique constituent une avancée thérapeutique importante car ils concernent une pathologie complexe qui affecte la quasi-totalité des cellules sanguines avec des conséquences cliniques dramatiques. Après transfert de gène, les patients ont montré une amélioration clinique significative liée à la restauration de l’expression de la protéine WASp dans les cellules du système immunitaire et les plaquettes.
Nouvelles thérapies ciblées
De nouveaux inhibiteurs ciblant le FLT3 sont en développement. C'est un récepteur tyrosine kinase. Il est exprimé par les progéniteurs hématopoïétiques. Son ligand, est sécrété par le stroma médullaire. Ils ont été utilisés avec plus ou moins de succès dans différentes hémopathies malignes. Ce médicament est relativement bien toléré. Il est actif par voie orale. Il entraîne une rémission totale dans plus d’un tiers des cas de patients en échec thérapeutique dans une étude de Phase 2. Le crenolanib est un autre inhibiteur ciblant le FLT3.
C'est un inhibiteur de l’IDH mutée qui supprime la production de 2HG. Il est homologué pour le traitement des leucémies aiguës de l'adulte en rechute présentant une mutation génétique de l'IDH, mise en évidence par un test biologique (RealTime IDH2 Assay).
C'est une thérapie ciblée inhibant la voie de signalisation Hedgehog en se liant à la protéine transmembranaire Smoothened (SMO). Elle modifie l’organisation de l’ADN contenu dans la chromatine des noyaux cellulaires. Pour les cellules tumorales, on sait maintenant que les cellules tumorales présentent une méthylation aberrante. Cette anomalie pourrait contribuer à la prolifération de ces cellules. La suppression de ces activités enzymatiques aboutit à un arrêt de la prolifération de certaines cellules malignes.
Défis et considérations
Toxicité des conditionnements
Les conditionnements réalisés avant greffe de cellules souches hématopoïétiques ont un impact sur la fertilité des patients du fait de l’utilisation d’une irradiation gonadique et/ou d’agents alkylants bifonctionnels. Leur impact sur la fertilité dépend principalement de la dose utilisée et chez la femme de l’âge au moment du traitement. Tous les patients doivent bénéficier avant la greffe d’une consultation les informant des conséquences potentielles sur la fertilité et des techniques envisageables de préservation de la fertilité. La toxicité majeure des conditionnements myéloablatifs justifie, en l’absence de contre-indications, la réalisation d’une préservation de la fertilité. Il y a peu de données concernant la fertilité après un conditionnement d’intensité réduite. Malgré une gonadotoxicité théorique plus faible, nous recommandons également une préservation de la fertilité si possible avant greffe.
Accès aux services de greffe
Le nouveau plan aborde également la question de l'organisation du prélèvement et de la greffe au sein des établissements de santé, et notamment celle de l'amélioration de l'accès des patients aux services spécialisés de greffe, dans un contexte de tension globale pour l'hôpital public. L'atteinte des objectifs du plan bénéficiera à la greffe de CSH dans toutes ses indications, y compris dans son indication de traitement de la drépanocytose.
Drépanocytose
La greffe de cellules souches hématopoïétiques s'impose comme la seule solution pérenne et non invasive pour la drépanocytose. Or les services de greffe pédiatrique destinent en priorité ces lits aux enfants atteints de leucémie en raison du caractère vital de cette maladie. Une solution durable doit rapidement être trouvée afin de résoudre ce problème de triage involontaire dans les services de greffe pédiatrique.
tags: #biotherapie #pediatrique #cellules #souches #hematopoietiques #indications