Introduction
La signalisation Wnt joue un rôle essentiel dans le développement animal, le maintien des cellules souches et la cancérogenèse. La voie de signalisation Wnt illustre la convergence de plusieurs pans de recherche. Chez les Mammifères, la complexité et la spécificité de la signalisation Wnt sont en partie causées par l’existence de 19 ligands Wnt. Le principal résultat de l’activation de cette voie est la stabilisation de l’activateur transcriptionnel β-caténine. La voie est donc connue sous le nom de signalisation canonique Wnt ou Wnt/β-caténine.
La voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique
Composants et mécanisme de base
La voie de signalisation Wnt joue un rôle très important dans le développement animal, le maintien des cellules souches (dans l’intestin par exemple) et la cancérogenèse. Les Wnts sont conservés chez tous les animaux métazoaires. Chez les Mammifères, la complexité et la spécificité de la signalisation Wnt sont en partie causées par l’existence de 19 ligands Wnt. L’interaction entre le ligand Wnt, le récepteur Frizzled et le co-récepteur LRP5 ou LPR6 active la signalisation Wnt. Le principal résultat de l’activation de cette voie est la stabilisation de l’activateur transcriptionnel β-caténine. La voie est donc connue sous le nom de signalisation canonique Wnt ou Wnt/β-caténine.
En l’absence de Wnt, la protéine d’échafaudage Axin forme un complexe de destruction avec la protéine Adenomatous Polyposis Coli (APC), la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β) et la caséine kinase 1 alpha (CK1α) qui se lie à la β-caténine cytoplasmique. Celle-ci est alors phosphorylée sur des sérines et des thréonines par CK1α et GSK3β. La β-caténine phosphorylée est ubiquitinylée par SCFβ-Trcp et dégradée par le protéasome. Les niveaux de β-caténine restent donc faibles et la transcription dépendante de la β-caténine des gènes cibles Wnt/β-caténine est inhibée.
En présence de Wnt, Dishevelled se lie à un des domaines cytoplasmiques de Frizzled, puis le complexe de destruction de la β-caténine est recruté à la membrane plasmique par Dishevelled et LPRP5/6 et il est inactivé. En conséquence, la β-caténine est stabilisée puis transloquée vers le noyau où elle se fixe sur les facteurs de transcription de la famille LEF/TCF.
Une fois dans le noyau, β-caténine ne se fixe pas directement à l’ADN et ne peut ainsi pas être considéré comme un facteur de transcription. Elle va interagir avec des facteurs de transcription TCF/LEF qui, eux, se fixent à l’ADN au niveau de séquences-cibles. Les facteurs TCF/LEF inhibent la transcription des gènes cibles en l’absence de signal Wnt.
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Régulation de la voie Wnt/β-caténine
La voie Wnt/β-caténine est finement régulée à plusieurs niveaux.
Phosphorylation de LRP6 : GSK3β et CK1γ sont les principales kinases qui phosphorylent respectivement les motifs PPPS/TP et leurs régions flanquantes en présence du ligand Wnt. Cela montre le rôle dual de GSK3β et CK1γ qui par leur phosphorylation de LPR5/6 stimulent la voie canonique Wnt et par leur phosphorylation de β-caténine l’inhibent. La fixation du ligand Wnt permet le basculement du deuxième mode vers le premier mode.
Rôle de PIP5K1 : PIP5K1, une phosphatidylinositol phosphate kinase, est un autre acteur important dans le signalosome. L’activation de PIP5K1 conduit à la production de phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (ptdIns(4,5)P2), qui à son tour induit l’agrégation et la phosphorylation de LRP6.
Implications dans le développement embryonnaire
La voie canonique Wnt est impliquée dans la polarisation de l'axe antéro-postérieure chez de nombreuses espèces animales. La voie Wnt a une origine ancienne et sa présence est avérée dans toutes les branches du règne animal où elle a été recherchée. Elle est impliquée dans de très nombreux processus développementaux tels que l’acquisition de l’identité cellulaire, la différenciation, la polarité cellulaire ou la prolifération.
Définition des feuillets germinaux : La fonction la plus précoce de la voie Wnt/β-caténine a été initialement établie chez l’embryon d’oursin. Lors du clivage, la protéine β-caténine est détectée dans le noyau des cellules de l’hémisphère végétatif (signe de l’activation de la voie canonique). La voie Wnt canonique est nécessaire et suffisante à la spécification de l’endomésoderme (tissu embryonnaire produisant à la fois de l’endoderme et du mésoderme). La même fonction a ensuite été retrouvée chez d’autres animaux à symétrie bilatérale, mais aussi chez les cnidaires.
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Régionalisation du système nerveux central : La voie Wnt régionalise le système nerveux central des vertébrés. Il a été montré que l’expression de ligands postérieurement et d’antagonistes antérieurement permettait d’établir un gradient d’activité Wnt canonique décroissante le long de l’axe postéro-antérieur. De manière importante, ces niveaux d’activité instruisent les cellules quant à leur position au sein de la plaque neurale et déterminent leur identité en activant une palette d’acteurs moléculaires.
Croissance postérieure : Chez de nombreux animaux, le corps s’allonge au cours de la vie embryonnaire par addition d’éléments dans la partie postérieure. C’est ce qu’on appelle la croissance ou élongation postérieure. Là encore la voie Wnt est impliquée et promeut la formation de structures additionnelles, donc postérieures.
Exemples spécifiques
Chez l'hémichordé Saccoglossus kowalevskii, la définition initiale du territoire le plus postérieur aux stades blastula/gastrula ne fait pas intervenir la voie Wnt. Néanmoins, plus tard au cours du développement embryonnaire (après la gastrulation), le maintien de cette identité est là régulé par Wnt.
Dans le développement des mélanocytes, β-CATÉNINE est une protéine centrale de la voie de signalisation WNT/β-CATÉNINE essentielle dans la formation du lignage mélanocytaire.
Implications dans les maladies
La dérégulation de la signalisation Wnt provoque des troubles du développement et plusieurs maladies telles que le cancer. 90% des cancers colorectaux sont causés par des altérations génétiques des facteurs de la voie Wnt.
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Cancer
Différentes manières avec lesquelles on a constaté des pertes de fonction ou d’expression d’APC dans les cellules cancéreuses. Une mutation peut aboutir à un codon STOP précoce et à une protéine APC tronquée, non fonctionnelle. Le promoteur du gène APC peut être hyperméthylé aboutissant à l’inhibition de son expression. Les facteurs de transcriptions inhibiteurs EZH2 et YY1 peuvent aussi être surexprimés ou encore les facteurs de transcription activateurs CDX2, CEBPZ, USF1/2 peuvent être sous-exprimés. Dans tous les cas, le complexe qui permet l’ubiquitinylation de la β-caténine qui provoque sa dégradation fonctionnera moins bien, aboutissant à une hyperactivation de la voie Wnt/β-caténine.
Vitiligo
Nous avons montré que la présence de E-CADHÉRINE et β-CATÉNINE à la membrane est altérée dans les mélanocytes Vitiligo avant leur disparition de l’épiderme, au niveau de la peau pigmentée des patients. L’altération de E-CADHÉRINE et β-CATÉNINE à la membrane des mélanocytes est corrélée à une localisation suprabasale de ces cellules et une perturbation de l’unité épidermique de mélanisation. A l’aide de systèmes de peaux reconstruites in vitro et de souris déficientes en E-CADHÉRINE dans les mélanocytes, nous avons démontré un rôle essentiel de E-CADHÉRINE pour l’adhésion des mélanocytes à la lame basale de l’épiderme en présence de stress mécanique et oxydatif, deux facteurs aggravants de la dépigmentation dans le Vitiligo. Nous proposons que l’altération de E-CADHÉRINE est un événement précoce dans la pathologie du Vitiligo qui reste silencieux jusqu’à ce que des stress mécaniques ou oxydatifs accélèrent la perte des mélanocytes.
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