Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une évolution significative ces dernières années, notamment grâce à l'avènement des tests de dépistage prénatal non invasifs (DPNI) basés sur l'analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel. Ces tests, tels que le test ADN LC T21, offrent une méthode plus sûre et plus fiable pour évaluer le risque d'anomalies chromosomiques fœtales.
Introduction au DPNI Génétique
Le DPNI génétique représente une avancée majeure dans le domaine du dépistage prénatal. Il permet de détecter certaines anomalies chromosomiques chez le fœtus, notamment la trisomie 21 (syndrome de Down), la trisomie 18 (syndrome d'Edwards) et la trisomie 13 (syndrome de Patau), sans risque pour la mère ou l'enfant.
Le principe de ces tests repose sur la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel, identifié en 1997 par Dennis Y. Lo. Cet ADN libre circulant est un mélange d'ADN issu de cellules maternelles et d'ADN provenant majoritairement des cellules trophoblastiques ou placentaires, ainsi que, dans une moindre mesure, de la lyse ou apoptose des cellules fœtales passées dans la circulation sanguine maternelle par voie transplacentaire. La fraction fœtale représente environ 10 % de l'ADN libre circulant.
Le Test ADN LC T21 : Principe et Fonctionnement
Le test ADN LC T21 recherche une surreprésentation statistique du nombre de copies du chromosome 21 au sein de l’ADN libre circulant dans le sang maternel. En d'autres termes, il s'agit de rechercher une surreprésentation statistique du nombre de séquences d'ADN fœtal du chromosome 21.
Pour y parvenir, des méthodes de calcul statistique sont utilisées, nécessitant une certaine quantité d’informations provenant du plasma testé. Plus précisément, des méthodes de quantification puissantes permettent le comptage d’un très grand nombre de molécules d’ADN circulant.
Lire aussi: Gérer la montée de lait quand on n'allaite pas
Développement et Évolution du DPNI Chromosomique
Les premières applications du DPNI ont été la détection de séquences d’ADN d’origine paternelle, telles que les séquences du chromosome Y, pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
Pour les anomalies chromosomiques, et en particulier la trisomie 21, les développements ont été plus longs. Le défi majeur était d’arriver à avoir une méthode de « dosage chromosomique » qui permette de déceler une éventuelle sur-représentation de ces séquences en cas de trisomie.
Après quelques études de preuve de concept montrant des résultats très prometteurs, les premières études cliniques dans des populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI.
La multiplication des études cliniques à travers le monde a permis d’élargir les cohortes de femmes enceintes et de calculer avec plus de précision les performances du dépistage de la trisomie 21 et surtout celles des trisomies 13 et 18.
Performances et Fiabilité du DPNI
La dernière méta-analyse de ces études fait état d’une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18, et de 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, et un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies. Ces résultats sont supérieurs à ceux des marqueurs sériques, qui ont une sensibilité de 92-94 % et un taux de faux positifs de 3-5 % pour la trisomie 21.
Lire aussi: Quand dire adieu aux couches ?
Il est important de noter que les faux négatifs sont évalués à 0,08 % seulement, et que les faux positifs sont beaucoup moins nombreux qu’avec les procédures de dépistage en vigueur depuis 2009.
DPNI : Dépistage et Non Diagnostic
Pendant les premières années où le test DPNI commençait à être développé, il était considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21. Cependant, la communauté médicale est rapidement revenue sur cette définition pour alerter sur le fait qu’il pouvait y avoir des résultats faussement positifs.
Il y a eu ainsi un changement de terminologie dans les articles publiés dans les revues scientifiques et médicales, le terme « diagnostic » a laissé place au concept de « dépistage ». Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie et est donc par définition un test imparfait qui peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs.
Il est dès lors indispensable de vérifier un résultat positif par un test de confirmation qui, lui, est un test de « diagnostic ». Ce schéma est privilégié lorsque l’on s’intéresse à une maladie dont l’incidence reste faible dans la population et que le test de diagnostic est soit onéreux, soit invasif et donc comportant un risque, voire les deux comme c’est le cas du diagnostic prénatal.
Confirmation des Résultats Positifs
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par la réalisation d’un caryotype fœtal après amniocentèse ou choriocentèse. Néanmoins, la ponction de liquide amniotique peut parfois générer un délai d’attente source d’angoisse car elle n’est réalisable qu’à partir d’environ 15 semaines d’aménorrhée (correspondant à 13 semaines de grossesses) alors que la biopsie de trophoblaste peut l’être dès 11-12 semaines d’aménorrhée.
Lire aussi: Attijariwafa Bank : Comprendre votre arrêté de compte
Limites Techniques et Biologiques du DPNI
Il est essentiel de comprendre les limites techniques et biologiques du DPNI pour interpréter correctement les résultats et prendre des décisions éclairées.
Limites Techniques :
- La quantité d’informations obtenue par séquençage d’un échantillon donné n’est pas constante.
- La proportion d’ADN fœtal circulant varie au cours de la grossesse et entre différentes patientes.
- La taille de la région du génome qui présenterait une anomalie impacte également ces calculs.
Par conséquent, ces limites techniques influenceront surtout la détection d’anomalies sub-chromosomiques, particulièrement les plus petites d’entre elles, ainsi que celle des anomalies présentes « en mosaïque ».
Limites Biologiques :
- L’origine placentaire de l’ADN « fœtal » circulant dans le sang maternel.
- Le fait que différents tissus maternels relarguent aussi de l’ADN dans le sang de la mère.
Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources, même si la source fœtale/placentaire est la plus pourvoyeuse d’anomalies en termes de fréquence. L’origine placentaire de la fraction fœtale de l’ADNlc et la possibilité d’un mosaïcisme placentaire peuvent également « piéger » le prescripteur et la patiente en engendrant un DPNI positif qui ne se confirme pas à l’analyse du prélèvement invasif fœtal.
Par ailleurs, en cas de DPNI positif dans un contexte de grossesse gémellaire, il n’est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints, puisque l’ADN provenant d’un ou de deux placenta(s) se retrouve mélangé dans le plasma et dans l’analyse qui en est faite lors du DPNI.
Enfin, la fraction fœtale ou la proportion d’ADN placentaire par rapport à l’ADN d’origine maternelle est une autre limite biologique majeure car elle peut être source d’échecs du test, voire de faux négatif si elle n’est pas correctement mesurée.
Valeur Prédictive Positive (VPP) du DPNI
Le paramètre de performance qui permet de répondre de façon chiffrée à la question « que signifie un DPNI positif ? » est la valeur prédictive positive (VPP) du test. Elle correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic.
La VPP dépend certes des performances techniques du test, mais aussi du type d’anomalie chromosomique à laquelle on s’intéresse et de son incidence dans la population dépistée. Ainsi, pour la T21 elle est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire, alors que pour les T18 et T13 elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton.
Information et Accompagnement des Femmes Enceintes
L’information délivrée à la femme enceinte ou au couple est capitale tout au long de la procédure de dépistage. Un document a été édité par la HAS pour expliquer aux femmes enceintes le déroulement du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21 afin de les aider à faire leur choix.
Au cours de la première consultation prénatale, le prescripteur informe de la possibilité de réaliser (ou non) un dépistage de la trisomie 21. Il rappelle que le choix de le faire appartient à la femme et qu’à chaque étape, celle-ci peut renoncer à poursuivre, ou même interrompre, si elle le souhaite, le processus de dépistage. Le prescripteur explique aussi les modalités de ce dépistage.
Pour les femmes ayant eu un caryotype fœtal et si le diagnostic de trisomie 21 est confirmé, le couple est informé qu’il a le choix de poursuivre ou d’interrompre la grossesse.
Remboursement du DPNI
Le coût d'un DPNI est de 398 €, mais peut légèrement varier en fonction du laboratoire qui réalise l'analyse. L'arrêté du 14 décembre 2018, publié au Journal Officiel le 20 décembre 2018, apporte des modifications importantes aux règles relatives au dépistage et au diagnostic prénatal de la trisomie 21.
Aujourd'hui, l'Assurance Maladie prend en charge le DPNI à 100 % pour certaines patientes, notamment si les résultats des marqueurs sériques maternels indiquent un risque de trisomie 21 compris entre 1/51 et 1/1000.
Si les conditions requises pour le remboursement du DPNI par l'Assurance Maladie ne sont pas remplies, le coût du test reste à la charge de la patiente. Cependant, certaines mutuelles peuvent proposer un remboursement partiel ou total du DPNI, même en dehors des conditions fixées par l'Assurance Maladie.
Le Dépistage de la Trisomie 21 : Un Choix Personnel
Le dépistage de la trisomie 21 est proposé par le médecin, mais il n’est pas obligatoire de le faire. Depuis la loi bioéthique de 2011, le médecin est dans l’obligation de proposer le dépistage de la trisomie 21 à « toutes les femmes enceintes quel que soit leur âge ».
Il est important de souligner que le dépistage de la trisomie 21 n’est pas un simple test, et que les femmes peuvent être amenées, souvent sans le vouloir, à remettre en cause la vie de leur bébé. De plus, le test de dépistage de la trisomie 21 peut amener à réaliser un test diagnostic qui peut être dangereux pour le bébé.
Les Étapes du Dépistage de la Trisomie 21
- Échographie du 1er trimestre : Le médecin mesure la clarté nucale du bébé et prescrit une prise de sang pour doser les marqueurs sériques. Il note également l'âge de la mère.
- Test de dépistage combiné : Si le test de dépistage combiné place la femme enceinte dans la catégorie « à risque », le médecin lui proposera de réaliser un deuxième test de dépistage, appelé le diagnostic prénatal non invasif (DPNI). Il s’agit d’une deuxième prise de sang pour repérer l’ADN du bébé qui circule dans le sang de la mère, et en analyser ses chromosomes.
Le résultat est soit négatif, soit positif. En cas de résultat positif, il est confirmé que le bébé risque d’être atteint de trisomie 21.
Les Risques Associés au Diagnostic Prénatal Invasif
Si une femme est considérée à risque par la phase de dépistage de la trisomie 21, le médecin proposera la réalisation d’un caryotype fœtal. Cet examen nécessite un prélèvement dit invasif de liquide amniotique (appelé amniocentèse), de villosités choriales (appelé choriocentèse ou biopsie du trophoblaste) ou de sang fœtal (cordoncentèse). Ces examens invasifs ne sont pas anodins car ils comportent un risque de fausse couche non négligeable.