Introduction
L'étude de l'appareil génital de l'embryon de souris femelle est essentielle pour comprendre le développement de la reproduction et de la fertilité. Cet article explore les étapes clés de ce développement, de la spécification des cellules germinales primordiales (PGC) à la différenciation des ovaires, en mettant l'accent sur les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués.
Premières cellules germinales primordiales (PGC)
Spécification des PGC
Contrairement à d'autres modèles, chez les Mammifères, les PGC ne se forment pas par héritage de matériel cytoplasmique mais par induction. Chez l’embryon de souris à E7,25, il y a apparition de 15 à 100 cellules germinales primordiales (PGC) dans l’endoderme du sac vitellin et dans la région de l’allantoïde proche de la ligne primitive. Les souris Bmp4-/- ne forment pas de cellules germinales et l’expression ectopique de BMP4 dans un épiblaste compétent peut induire des cellules germinales ectopiques. On en déduit que le destin des cellules germinales est induit dans l’épiblaste vers le jour embryonnaire E6 par BMP4 produit dans l’ectoderme extra-embryonnaire (Lawson et al., 1999). En réponse au BMP4, les cellules induites en PGC activent l’expression de Oct4 et de Sox2 qui codent des facteurs de transcription impliqués dans la pluripotence et le profil de méthylation de l’ADN de ces cellules change. Blimp1 (Prdm1) et Prdm14 sont des régulateurs transcriptionnels critiques pour le devenir des PGC (Kurimoto et al., 2008, Ohinata et al., 2005, Vincent et al., 2005, Yamaji et al., 2008), de même que AP2γ (codé par Tfap2C) qui agit en coordination avec d’autres facteurs de transcription, tels que PAX5 et SOX17. La spécification des PGC nécessite l’activité de régulateurs de la chromatine qui induisent des changements à l’échelle du génome dans l’expression des gènes. Par exemple, chez la souris, le répresseur transcriptionnel Prdm1 initie la spécification des PGC en bloquant l’expression d’un programme mésodermique qui reste actif dans les cellules somatiques voisines sans Prdm1 (Ohinata et al., 2005) et il réprime également l’expression des gènes Hox (Yabuta er al., 2006).
Migration des PGC vers les crêtes génitales
Les PGC migrent dans l’épithélium endodermique de l’intestin postérieur où 170 à 350 PGC se trouvent au jour 9 du développement fœtal chez la souris, puis le long du mésentère dorsal vers les crêtes génitales situées dans le toit du cœlome qui est le site du développement des gonades (Molyneaux et al., 2001). Durant cette migration, les PGC sont entourées de cellules sécrétant SCF (pour Stem Cell Factor) qui est indispensable pour leur survie et leur migration (Yan et al., 2000). Le récepteur de SCF est une tyrosine-kinase transmembranaire, c-kit. L’expression par les PGC de l’intégrine β1 est également nécessaire à leur migration (Anderson et al., 1999). Il ne semble pas y avoir de signaux chémoattracteurs à distance en provenance de la destination des PGC, c’est-à-dire les crêtes génitales, car dans des souris mutantes où les crêtes génitales sont absentes, les PGC migrent quand même dans la bonne direction. Il y a environ 5 000 PGC dans les embryons de souris de 11 à 12 jours et plus de 20 000 PGC au moment où les crêtes génitales sont complètement colonisées aux jours 13-14. Chez l’humain, les crêtes génitales sont colonisées au cours de la 5ème semaine après la fécondation.
Signalisation impliquée dans la migration des PGC
Les PGC migrent dans le mésentère dorsal lors de leur trajet de l’endoderme vers les crêtes génitales (GR) (futures gonades). Les PGC expriment le récepteur de chimiokine CXCR4 et le récepteur tyrosine kinase c-Kit. Les cellules du mésentère dorsal sécrètent les facteurs solubles SDF1 et SCF. Les interactions entre SDF1/CXCR4 et SCF/c-Kit sont nécessaires la migration des PGC le long du mésentère vers les crêtes génitales.
Reprogrammation épigénétique des PGC
Durant le début de leur développement, les PGC subissent une reprogrammation épigénétique importante qui permet, entre autres, d’effacer des marques épigénétiques d’origine parentale ou provenant du début du développement embryonnaire. Les premières étapes de cette reprogrammation se produisent pendant la migration, et sont caractérisées par une perte de diméthylation de l’histone H3 lysine 9 (H3K9me2) à l’échelle du génome et par une augmentation de la triméthylation de l’histone H3 lysine 27 (H3K27me3) (Seki et al., 2005, Hajkova et al., 2008). De plus, une élimination globale de la méthylation de l’ADN, notamment dans les séquences impliquées dans l’empreinte parentale est observée et la méthylation de l’ADN atteint son minimum dans les gonades à environ E13,5 (Hajkova et al., 2002; Guibert et al., 2012).
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Différenciation des ovaires
Développement des ovogonies
L’embryon femelle de souris de 13 jours possède un ovaire différencié avec toutes les PGC converties en ovogonies en division active. Le développement des ovaires est sous le contrôle d’une isoforme de la protéine WT1. Les deux principales isoformes de WT1 résultent de deux sites d’épissage alternatifs à l’extrémité de l’exon 9. Ces isoformes ne diffèrent que par la présence ou l’absence des trois acides aminés KTS (K pour lysine, T pour thréonine et S pour sérine). L’isoforme dépourvue de KTS, appelée -KTS, qui est un facteur de transcription est indispensable pour initier le développement des ovaires (Gregoire et al., 2023).
Entrée en méiose
Dès le 12ème jour de l’embryogenèse, quelques ovogonies entrent dans la première prophase méiotique. Au jour 14, à peu près la moitié des cellules germinales sont entrées en méiose. Au jour 15, l’ovaire ne contient que des ovocytes à divers stades de la prophase I de méiose (cela correspond à la 9ème semaine du développement chez l’Homme).
Appareil génital femelle adulte
Composants de l'appareil génital féminin
L’appareil génital est composé des gonades, des voies génitales internes et des organes génitaux externes. Chez la femme, les gonades sont les ovaires. Elles sont au nombre de deux et se situent à l’extrémité des trompes utérines. Ils s’ouvrent sur le vagin, le col de l’utérus et l’utérus. Chez la femme, l’appareil génital doit non seulement produire des gamètes mais également accueillir l’embryon lors de la fécondation.
Développement folliculaire
Dès le stade fœtus, lorsque les gonades se différencient, les ovaires contiennent environ deux millions de follicules primordiaux. Ces follicules primordiaux contiennent chacun un ovule immature. Aucun follicule ne sera créé par la suite, c’est en quelque sorte un capital de départ. C’est la puberté qui va déclencher le début du cycle ovarien. Jusqu’à la ménopause, les follicules primordiaux vont se transformer jusqu’à devenir des follicules mûrs qui renferment un ovule fonctionnel.
Cycle ovarien
Comme on peut le voir sur le schéma, le cycle ovarien est divisé en deux phases. Du 1er au 14e jour du cycle, c’est la phase folliculaire. Du 14e jour au dernier jour du cycle c’est la phase lutéale. Lors de la phase folliculaire, les follicules grossissent et les cavités fusionnent pour n’en former plus qu’une. Le follicule mûr est aussi appelé follicule de Graaf. L’ovule est expulsé dans la trompe et peut être fécondé par un spermatozoïde. Après l’ovulation, c’est la phase lutéale qui commence. Le follicule débarrassé de son ovule va se transformer en corps jaune. Si l’ovule n’est pas fécondé, le corps jaune va dégénérer au bout de 14 jours, à la fin du cycle.
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Cycle utérin
En parallèle du cycle ovarien se déroule le cycle utérin. Le premier jour du cycle de la femme est caractérisé par le premier jour des règles. Ces dernières correspondent à la destruction et à l’élimination de la muqueuse utérine. Jusqu’au 14e jour qui correspond à l’ovulation, la muqueuse utérine va s’épaissir et être envahie de nombreux vaisseaux sanguins et de glandes tubulaires. C’est la phase de prolifération. Après l’ovulation, la muqueuse continue à se développer et les glandes commencent à sécréter un mucus riche en sucres. C’est la phase sécrétoire.
Rôle des hormones
Les hormones vont agir grâce à des récepteurs situés sur des cellules cibles. Des études ont été menées en laboratoire sur des souris, pour comprendre le rôle des hormones dans les cycles ovariens et utérins. Ce sont les ovaires qui sont responsables du développement de la muqueuse utérine. Ces courbes montrent la concentration sanguine en deux hormones ovariennes qui sont l’œstradiol, ou œstrogène, et la progestérone en fonction du cycle sexuel. L’hypothalamus est une structure du système nerveux central. Les neurohormones régulent la fonction endocrine de l’hypophyse (une glande située juste en dessous de l’hypothalamus). L’hypothalamus et l’hypophyse sont reliés par une tige hypophysaire. Ces deux hormones sont la FSH (pour hormone folliculo stimulante) et la LH (pour hormone lutéinisante). La FSH stimule la maturation du follicule et la synthèse d’œstrogène. Le taux de cette hormone dans le sang va augmenter jusqu’au pic d’œstrogène. La LH va déclencher l’ovulation, il y a donc un fort pic fort de concentration de cette hormone dans le sang au 14e jour du cycle. Elle permet la transformation du follicule en corps jaune et le maintien du corps jaune jusqu’à la fin du cycle. Chez la femme, il existe deux cycles qui sont synchronisés : le cycle ovarien et le cycle utérin. Les hormones sécrétées par l’ovaire sont l’œstrogène et la progestérone.
Dimorphisme sexuel
Les appareils reproducteurs mâles et femelles présentent chacun des caractères spécifiques : on parle de dimorphisme sexuel. Les caractères sexuels (ou phénotype sexuel) peuvent être présents dès la naissance : on parle de caractères sexuels primaires ou n’apparaitre qu’à la puberté, on parle alors de caractères sexuels secondaires. Le sexe gonadique se met en place vers la 5ème semaine : les gonades indifférenciées deviennent des testicules si le sexe génétique est (XY) ou des ovaires si le sexe génétique est (XX) : Il y a donc un lien entre le sexe génétique et le sexe gonadique : En effet, le chromosome Y porte un gène appelé SRY. Chaque individu possède son identité sexuelle, c’est-à-dire la façon dont il se considère comme étant une femme, un homme ou ni l’un ni l’autre. Pour certains individus, l’identité sexuelle n’est pas en accord avec le sexe biologique (ex : individus transgenres) ou avec le sexe chromosomique (ex : anomalies de développement (syndrome de Swyer)). L’appareil génital de la femme devient fonctionnel à la puberté. À partir de la puberté, il va fonctionner de manière cyclique.
Infertilité
La définition clinique de l’infertilité est définie comme l’incapacité des couples à concevoir un enfant après 18 mois de rapports sexuels réguliers non protégés. Selon les statistiques de l’Organisation Mondiale de la Santé, l’infertilité affecte environ 12 à 15 % des couples dans le monde (American Society for Reproductive Medicine, 2015). Les facteurs masculins sont responsables de 50 % des cas d’infertilité, parmi lesquels 20 % à 30 % sont dus uniquement à des facteurs masculins et 20 à 30 % sont dus à des facteurs affectant les deux partenaires (Tournaye et al., 2017). La prévalence de l’infertilité masculine a augmenté de 0,291 % par an de 1990 à 2017 dans le monde, et pourrait approcher la limite de 50 %.
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