Introduction
L'éradication des infections pédiatriques par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un défi mondial majeur. En France, bien que le taux de transmission mère-enfant (TME) du VIH-1 soit inférieur à 0,3 % grâce aux traitements antirétroviraux, des cas résiduels persistent. Les anti-intégrases, une classe d'antirétroviraux, jouent un rôle crucial dans la prise en charge pédiatrique du VIH. Cet article explore en détail l'utilisation des anti-intégrases chez les enfants, en mettant l'accent sur le dolutégravir et le raltégravir, leurs particularités pédiatriques, les considérations posologiques, les interactions médicamenteuses, et les stratégies de prévention de la transmission mère-enfant.
Particularités Pédiatriques des Antirétroviraux
Les objectifs et principes généraux de la prise en charge chez l’enfant et l’adolescent vivant avec le VIH sont les mêmes que chez l’adulte, mais avec des particularités pédiatriques d’utilisation des antirétroviraux. Un suivi attentif de l’efficacité du traitement antirétroviral, de sa tolérance et de l’observance sont nécessaires. La période de l’adolescence est à risque d’inobservance.
Le Dolutégravir : Une Option Thérapeutique de Première Intention
Avancée Significative pour les Nourrissons
La Commission de la transparence considère que le dolutégravir constitue une option thérapeutique de première ou deuxième intention, en alternative aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les enfants (âgés de 4 semaines à moins de 6 ans et pesant au moins 3 kg) infectés par le virus VIH-1 sans résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase. Son utilisation doit être guidée par un test de résistance génotypique. La Commission souligne que l’utilisation du dolutégravir dès le premier mois de vie est une avancée significative dans le traitement optimal du VIH.
Formulation Adaptée à l'Enfant
Une nouvelle spécialité de dolutégravir est particulièrement adaptée au schéma posologique chez l'enfant à partir de 3 kg. Outre son dosage à 5 mg de dolutégravir, le plus faiblement dosé de la gamme, cette nouvelle spécialité se distingue par sa forme pharmaceutique en comprimé dispersible dans de l'eau.
Posologie et Administration
Le dolutégravir est administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés d'au moins 4 semaines ou plus et pesant au moins 3 kg.
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Les comprimés dispersibles peuvent être dispersés dans l'eau potable ou avalés entiers avec de l'eau potable. La dispersion doit être administrée dans les 30 minutes suivant la préparation. Une seringue pour administration orale est également fournie et peut être utilisée pour l'administration à l'enfant, si le godet doseur ne convient pas (pour les nourrissons notamment). En tant qu'alternative et selon les préférences, la dose quotidienne peut être divisée en 2 doses égales, à prendre le matin et le soir.
Efficacité et Tolérance
Les résultats sont en faveur d'une réponse virologique (évaluée à partir de la charge virale) et d'une réponse immunologique satisfaisante à 48 semaines dans cette population. En termes de tolérance, le profil du dolutégravir dans la population pédiatrique a été similaire à celui observé chez l'adulte.
Précautions d'Emploi
En cas de résistance à la classe des inhibiteurs d’intégrase, les données sont insuffisantes pour établir un schéma posologique pour l’utilisation du dolutégravir dans la population pédiatrique. Par ailleurs et conformément aux risques identifiés dans le PGR, une surveillance des troubles psychiatriques chez l’enfant est nécessaire.
Contre-indications et mises en garde spéciales :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
- Co-administration avec la dofétilide.
Les patients doivent être informés que le dolutégravir, comme d'autres antirétroviraux, peut affecter leur capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Surveillance :
Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de réactions d'hypersensibilité, de toxicité hépatique ou d'effets indésirables psychiatriques.
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Interactions Médicamenteuses du Dolutégravir
Le dolutégravir peut interagir avec plusieurs médicaments, modifiant ainsi sa concentration plasmatique ou celle des autres médicaments. Voici quelques interactions importantes :
- Médicaments nécessitant une adaptation posologique :
- Inducteurs métaboliques (carbamazépine, millepertuis, etc.) : La dose de dolutégravir doit être administrée deux fois par jour.
- Rifampicine : La dose de dolutégravir doit être administrée deux fois par jour.
- Métformine : Une surveillance de la glycémie est nécessaire, et la dose de métformine doit être ajustée si nécessaire.
- Médicaments sans adaptation posologique nécessaire :
- Daclatasvir : La co-administration n'a pas été étudiée, mais une augmentation significative de la concentration plasmatique du dolutégravir n'est pas attendue.
- Antiacides et suppléments : Les antiacides contenant de l'aluminium ou du magnésium peuvent diminuer l'absorption du dolutégravir. Ils doivent donc être pris à distance du dolutégravir.
Effets Indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le dolutégravir incluent :
- Nausées
- Diarrhée
- Céphalées
- Fatigue
- Insomnie
Des effets indésirables plus graves, mais moins fréquents, peuvent inclure des réactions d'hypersensibilité, des troubles hépatiques et des troubles psychiatriques.
Le Raltégravir : Une Autre Option pour les Enfants
ISENTRESS : Formulations Pédiatriques
ISENTRESS est disponible sous différentes formes, dont des comprimés à croquer (25 mg et 100 mg) et des granulés pour suspension buvable, adaptés à l'usage pédiatrique. Les comprimés à croquer à 100 mg peuvent être divisés en deux doses égales de 50 mg. La suspension buvable contient 100 mg par 5 mL après reconstitution. ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg pour une utilisation chez les adultes, les adolescents et les enfants d'un poids minimum de 25 kg et capables d'avaler un comprimé.
Posologie du Raltégravir
La posologie est déterminée en fonction du poids.
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Efficacité et Tolérance du Raltégravir
L'efficacité du raltégravir dans la population pédiatrique a été étudiée dans l'étude IMPAACT P1066. Globalement, la réponse immuno-virologique observée à la semaine 48 chez les nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans apparaît du même ordre que celle décrite dans les autres cohortes de patients plus âgées (2 à 18 ans) de l'étude avec un profil de tolérance similaire. La Commission a attribué un service médical rendu (SMR) important à ISENTRESS 100 mg granulés pour suspension buvable, et considéré qu'il apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) chez les enfants âgés de 4 semaines à 2 ans en impasse thérapeutique et en l'absence de mutations diminuant la sensibilité virale à cette molécule et à au moins deux autres ARV pouvant être utilisés en association.
Prévention de la Transmission Mère-Enfant (TME)
Stratégies de Prévention
On dispose de trois volets de prévention de la TME :
- Femmes vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral efficace avant la grossesse : L’idéal est de définir la stratégie avec la femme, en préconceptionnel. Lorsque le traitement déjà en cours au moment de la conception est efficace sur le plan virologique et bien toléré, la question se pose de changer un ou plusieurs des ARV, s’ils ne font pas partie des traitements de première intention chez la femme enceinte.
- Femmes découvrant leur séropositivité pendant la grossesse : Dans ce cas, il faut débuter le traitement le plus tôt possible, en privilégiant des molécules de première intention ou une alternative, en fonction du profil immuno-virologique et du génotype de résistance du VIH.
- Prise en charge tardive : Une prise en charge tardive, en milieu de troisième trimestre ou plus tard, est une situation à haut risque, qui impose la mise en route rapide d’un traitement. Une trithérapie associant deux INTI et le darunavir/r intensifiée par raltégravir est recommandée. Des données ayant montré la supériorité des anti-intégrases par rapport aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, en termes de rapidité de la décroissance virologique, on peut aussi envisager une trithérapie composée de deux INTI et du raltégravir ou du dolutégravir, au-delà du premier trimestre de grossesse.
Suivi et Accompagnement
Le suivi pluridisciplinaire est important car, même depuis que l’obtention d’un bon contrôle virologique est majoritaire et que le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant a considérablement diminué, ces grossesses restent plus à risque que la moyenne. Il faut surveiller le risque d’échappement virologique, de toxicité des antirétroviraux et d’accouchement prématuré. Des consultations mensuelles sont recommandées avec l’obstétricien, comportant un suivi biologique (encadré), dont une mesure mensuelle de la charge virale, ce qui diffère nettement du suivi virologique hors grossesse.
Accouchement et Allaitement
En France, une césarienne est recommandée dès que la charge virale dépasse 400 copies ARN/mL. À l’inverse, une femme dont la charge virale est inférieure à 400 copies ARN/mL peut accoucher par voie basse et sans perfusion de zidovudine, sans augmenter son risque de transmission. Les sociétés savantes françaises ne conseillent donc pas l’allaitement aux femmes infectées par le VIH.
Prophylaxie Postnatale
Il est désormais conseillé de poursuivre le traitement antirétroviral après l’accouchement, quel que soit le statut immuno-virologique de la mère. Si le contrôle virologique de la mère est bon, il est recommandé de proposer un traitement postnatal prophylactique chez le nouveau-né, qui repose soit sur la névirapine, pendant 2 semaines, soit sur la zidovudine pendant 4 semaines. Dans certains cas à haut risque de TME, on propose de renforcer cette prophylaxie.
Autres Considérations Thérapeutiques
Atazanavir
L’atazanavir est un inhibiteur de protéase qui peut être utilisé en association avec le ritonavir pour booster sa pharmacocinétique. La posologie des gélules d’atazanavir pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel et ne doit pas excéder la posologie recommandée pour l’adulte. L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et chez les enfants âgés de moins de 3 mois.
Infections Opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du traitement antirétroviral par association, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire.
Effets Métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur pour les traitements contre le VIH.
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