Introduction
En France, le dépistage des aneuploïdies fœtales, notamment la trisomie 21, est une pratique réglementée. Il repose principalement sur la proposition systématique d'un dosage des marqueurs sériques maternels entre la 15e et la 18e semaine d'aménorrhée. Cependant, cette approche a évolué avec l'avènement de nouvelles techniques, notamment le dépistage combiné du premier trimestre et l'analyse de l'ADN fœtal libre circulant (DPNI). Cet article vise à analyser la fiabilité du dépistage sérique de la trisomie 21, en tenant compte des avancées récentes et des recommandations des autorités de santé.
Historique et évolution du dépistage de la trisomie 21
Le dépistage de la trisomie 21 a connu plusieurs étapes importantes en France. Initialement, il reposait sur le dosage des marqueurs sériques maternels au deuxième trimestre de la grossesse. En 2009, un caryotype (amniocentèse ou choriocentèse) était proposé si le risque estimé était ≥ 1/250. L'arrêté du 14 décembre 2018 a modifié les règles de bonnes pratiques et introduit le test ADN libre circulant (ADNlc) pour les femmes dont le risque se situe entre 1/1000 et 1/51, réduisant ainsi le nombre de gestes invasifs. En 2024, la HAS a élargi les recommandations en incluant le dépistage d'autres anomalies chromosomiques compatibles avec une grossesse évolutive via les tests ADNlc.
Cette évolution a permis d'améliorer considérablement la performance du dépistage, avec un taux de détection de la trisomie 21 supérieur à 99% pour l'ADNlc, tout en diminuant les risques liés aux examens invasifs pour les femmes enceintes.
Les marqueurs sériques : définition et rôles pendant la grossesse
Les marqueurs sériques sont des substances biologiques présentes dans le sang maternel qui jouent un rôle essentiel dans le suivi de la grossesse. Il s'agit principalement de protéines et d'hormones produites par le placenta ou le fœtus, dont les concentrations varient naturellement au cours de la grossesse. Le dosage des marqueurs sériques est réalisé à partir d’une prise de sang, analysée ensuite dans un laboratoire de biologie médicale.
Au premier trimestre de grossesse (entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée), le dosage des marqueurs sériques, combiné à l'échographie et à la mesure de la clarté nucale, permet d'évaluer le risque de certaines anomalies chromosomiques. Les marqueurs les plus couramment utilisés sont la PAPP-A (protéine plasmatique A associée à la grossesse) et la βhCG libre (sous-unité bêta libre de l'hormone chorionique gonadotrope).
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La PAPP-A est sécrétée par le placenta en développement et son taux augmente progressivement au cours de la grossesse. La β-hCG libre est produite par le placenta dès les premiers jours après la fécondation, son taux est élevé au 1er trimestre puis diminue progressivement.
Comment est réalisé le dépistage par marqueurs sériques ?
Le dépistage par marqueurs sériques se déroule en plusieurs étapes :
- Mesure de la clarté nucale à l'échographie : Elle est réalisée entre 11 et 13+6 semaines d'aménorrhée, lorsque le bébé mesure entre 45 et 84 mm de longueur cranio-caudale. Cette zone située à l'arrière du cou du fœtus est mesurée avec précision selon des critères stricts.
- Prélèvement des marqueurs sériques : Un prélèvement sanguin est effectué pour doser les marqueurs sériques (PAPP-A et βhCG libres). Ces marqueurs, combinés à l'âge maternel et à la mesure de la clarté nucale, permettent d'établir un calcul de risque précis.
Les résultats combinés de l'échographie et des analyses sanguines permettent d'établir une estimation du risque de trisomie 21. Selon le niveau de risque, différentes options sont proposées :
- Risque ≤ 1/1000 : Risque très faible, suivi standard de grossesse.
- Risque entre 1/1000 et 1/51 : Risque intermédiaire, test ADNlc recommandé.
- Risque ≥ 1/50 : Risque élevé, proposition de caryotype (amniocentèse ou choriocentèse).
Interprétation des résultats des marqueurs sériques
Les prises de sang du 1er trimestre mesurent deux taux principaux : la PAPP-A et la β-hCG libre. Des résultats anormaux peuvent signifier :
- PAPP-A faible : Peut indiquer un risque accru de trisomie 21, mais aussi un possible retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou un risque de prééclampsie. Des échographies supplémentaires au 2e et 3e trimestre peuvent être proposées pour surveiller la croissance.
- β-hCG libre élevée : Souvent associée à un risque plus important de trisomie 21. Un test ADNlc (DPNI) peut être proposé si le risque calculé se situe entre 1/1000 et 1/51.
- PAPP-A et β-hCG très basses : Peuvent signaler un risque de trisomies 13 ou 18. Une consultation spécialisée en diagnostic prénatal peut être recommandée.
L'interprétation des résultats dépend du niveau de risque calculé :
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- Risque ≤ 1/1000 : Considéré comme faible, suivi standard de grossesse recommandé.
- Risque entre 1/1000 et 1/51 : Risque intermédiaire, un test ADN libre circulant (DPNI) est proposé.
- Risque ≥ 1/50 : Risque élevé, un caryotype par amniocentèse ou choriocentèse est recommandé.
Il est important de noter que ces résultats représentent une probabilité et non un diagnostic définitif.
Fiabilité des marqueurs sériques pour la trisomie 21
La fiabilité des marqueurs sériques pour le dépistage de la trisomie 21 est d'environ 85 % en termes de détection, avec un taux de faux positifs avoisinant les 5 %. Ce test repose sur l'analyse de protéines spécifiques dans le sang maternel (PAPP-A et β-hCG) qui, combinées à l'âge maternel et à la clarté nucale, permettent d'évaluer le risque que le fœtus soit porteur de cette anomalie chromosomique.
Il est important de comprendre que le résultat ne confirme pas avec certitude l'existence de l'affection, mais indique une probabilité. C'est pourquoi, en cas de risque élevé, des examens complémentaires comme le test ADNlc (fiabilité > 99 %) ou le caryotype sont proposés. Les marqueurs sériques restent une première étape essentielle dans la stratégie de dépistage, permettant d'orienter vers des tests plus précis uniquement les grossesses à risque accru.
DPNI (ADN fœtal libre) : quand y recourir ?
Le DPNI (Dépistage Prénatal Non Invasif) est une méthode d'analyse de l'ADN fœtal circulant librement dans le sang maternel. Ce test consiste en une prise de sang chez la future maman, à partir de 12 semaines d'aménorrhée. Les fragments d'ADN du bébé sont isolés puis analysés grâce à des techniques de séquençage génétique à haut débit. Cette méthode, très performante, offre une sensibilité et une spécificité supérieures à 99 % pour le dépistage de la trisomie 21, sans aucun risque pour la grossesse contrairement aux techniques invasives.
Depuis janvier 2019, l'Assurance Maladie prend en charge le DPNI dans plusieurs situations précises. Ce test est recommandé si le risque de trisomie 21 est situé entre 1/51 et 1/1000 après le dépistage combiné du 1er trimestre. Il est également remboursé d'emblée en cas de grossesse multiple (jumeaux), d'antécédent de grossesse avec trisomie, ou si l'un des parents est porteur d'une translocation chromosomique impliquant le chromosome 21.
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Marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre
Si le dépistage combiné du 1ᵉʳ trimestre n'a pas pu être réalisé, un dépistage alternatif est possible entre 14 et 17 semaines d'aménorrhée grâce aux marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre, également appelé "Triple test". Ce dépistage utilise d’autres marqueurs sériques :
- L'alpha-fœtoprotéine (AFP) : produite par le foie du fœtus, elle permet de détecter les anomalies de fermeture du tube neural (comme le spina bifida).
- L'hCG total : hormone produite par le placenta, différente de la β-hCG libre dosée au 1ᵉʳ trimestre.
- L'œstriol (uE3) : hormone stéroïde synthétisée par l'unité fœtoplacentaire et son origine est strictement fœtale.
Les résultats sont généralement exprimés en MoM (multiples de la médiane) et permettent d'évaluer le risque de trisomies 13, 18 et 21, ainsi que d'anomalies du tube neural.
Chez les femmes de moins de 35 ans, le dépistage par les marqueurs sériques du deuxième trimestre permet de détecter entre 75 et 85% des anomalies du tube neural et environ 60% des cas de trisomie 21. Ce taux de détection monte à 75% chez les femmes de plus de 35 ans. Comme pour le dépistage du 1ᵉʳ trimestre, un test ADNlc ou un caryotype pourra être proposé selon le niveau de risque identifié.
Conditions de proposition automatique du test ADNlc
Dans certaines situations spécifiques, le test ADN libre circulant est recommandé directement, sans passer par l'étape des marqueurs sériques maternels. Ce test est proposé immédiatement dans les cas suivants :
- Grossesse multiple (jumeaux ou plus)
- Antécédent de grossesse avec trisomie 13, 18 ou 21
- L'un des parents est porteur d'une translocation robertsonienne impliquant les chromosomes 13 et/ou 21
- L'échographie du premier trimestre n'a pas pu être réalisée
- Les marqueurs sériques présentent un profil particulier, notamment évocateur de trisomie 18
Étude clinique dans les Yvelines (2001-2003)
Une étude clinique menée dans le département des Yvelines entre 2001 et 2003 a évalué l'efficacité et l'acceptabilité du dépistage des anomalies chromosomiques fœtales entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée, basé sur un calcul de risque intégrant l'âge maternel, la mesure de la clarté nucale fœtale et des marqueurs sériques au premier trimestre.
Sur 14 909 patientes, l'incidence de la trisomie 21 était de 1/292. En utilisant un seuil de risque de 1/250, le taux de détection a été de 78.4 %. 2.9 % des femmes avaient un risque ≥ 1/250. Il a donc fallu réaliser 10,6 gestes invasifs pour diagnostiquer une trisomie 21. Si l’on fixe le taux de faux positifs à 5 %, la sensibilité augmente alors à 85 %.
Les résultats de cette étude confirment ceux publiés depuis 12 ans qui ont utilisé la même méthodologie et surtout la même démarche qualité dans le calcul du risque.
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