Gilenya (fingolimod) est un immunosuppresseur utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus. Cet article explore les aspects de son autorisation de mise sur le marché (AMM) pédiatrique, ses indications, son profil de sécurité et les conditions de sa prise en charge.
Contexte Réglementaire et Autorisation de Mise sur le Marché
Un arrêté publié au Journal officiel du 16 juin 2022 introduit une nouvelle condition pour la prise en charge de l'immunosuppresseur à base de fingolimob, GILENYA gélule. Cette condition avait été soumise par la Haute Autorité de santé (HAS) dans son avis de 2019 relatif à la prise en charge de GILENYA en pédiatrie, mais n'avait pas été reprise dans les arrêtés publiés en 2019.GILENYA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus suivants :
- Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques.
- Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
La date de l'extension d'indication pédiatrique est le 22/11/2018. GILENYA est un traitement de 1re ou 2e intention des formes très actives de SEP-RR pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus.
Caractéristiques du Fingolimod
Composition et Pharmacodynamie
Le principe actif de Gilenya est le fingolimod, présent sous forme de chlorhydrate. Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P). Il est métabolisé en phosphate de fingolimod, son métabolite actif, par la sphingosine kinase. Le phosphate de fingolimod se lie aux récepteurs S1P de type 1 présents sur les lymphocytes, entraînant leur séquestration dans les ganglions lymphatiques. Cette action réduit l'infiltration des lymphocytes pathogènes dans le système nerveux central (SNC), diminuant ainsi l'inflammation des nerfs et les lésions du tissu nerveux.
Effets sur les Lymphocytes
Un effet pharmacodynamique majeur du fingolimod est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques, pouvant aller jusqu'à 20 à 30 % de sa valeur initiale. Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le taux de lymphocytes dans le sang périphérique diminue jusqu'à environ 75 % de la valeur initiale. Avec une administration quotidienne continue, le taux de lymphocytes continue à diminuer sur une période de deux semaines, pour atteindre un taux minimal d'environ 500 cellules/microlitre ou environ 30 % de la valeur initiale. L'augmentation du taux de lymphocytes périphériques est manifeste en quelques jours après l'arrêt du traitement par fingolimod et en général, le taux revient à la normale en un à deux mois.
Lire aussi: Accès aux Soins de Kinésithérapie Pédiatrique à Dijon
Surveillance et Précautions
Surveillance Cardiaque
La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de fingolimod et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l'administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition des symptômes.
En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, le fingolimod est déconseillé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d'arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un allongement significatif de l'intervalle QT, une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère. Chez ces patients, un traitement par fingolimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place.
L'expérience est limitée chez les patients recevant du fingolimod en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants, ou d'autres substances susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par fingolimod est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante.
Risque Infectieux
Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux, incluant des infections opportunistes pouvant être d'issue fatale, et augmente le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs de risque connus tels qu'un traitement immunosuppresseur antérieur.
Avant d'instaurer le traitement par fingolimod, une numération formule sanguine (NFS) récente doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu'en présence de signes d'infection.
Lire aussi: Guide Dentiste Pédiatrique
Des cas graves d'encéphalite, de méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été rapportés avec Gilenya à n'importe quel moment du traitement. L'immunité des patients vis-à-vis de la varicelle doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Gilenya. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l'instauration du traitement par fingolimod. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par Gilenya.
Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois avec une issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation. Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus avec fingolimod. La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Avant l'initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible.
Des cas d'infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation. En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l'instauration du traitement par fingolimod en tenant compte des recommandations vaccinales.
Œdème Maculaire
Des cas d'œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg. Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire.
Lire aussi: Excellence en radiologie pédiatrique
Fonction Hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l'alanine aminotransférase (ALAT), mais également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par fingolimod. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique et d'atteintes hépatiques cliniquement significatives ont également été rapportés. Des valeurs récentes des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite jusqu'à deux mois après l'arrêt de fingolimod.
Contre-indications
Le fingolimod est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
- Femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace.
- Grossesse.
Utilisation en Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité du fingolimod chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies.
Remboursement et Accès
GILENYA est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises. Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la fiche d'information thérapeutique. Le taux de remboursement est de 65 %, sans tenir compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…).
Place dans la Stratégie Thérapeutique
La Commission de la Transparence a évalué ce médicament le 03/10/2018 (réévaluation chez l'adulte) et le 20/02/2019 (extension d'indication pédiatrique à partir de 10 ans). Elle considère que GILENYA apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique en tant que traitement de fond des formes très actives de SEP-RR pour les groupes de patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus. GILENYA (fingolimod) reste ainsi un traitement de première ou deuxième intention des formes très actives de SEP-RR chez les adultes et groupes de patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus.
tags: #amm #pédiatrique #gilenya