Le développement embryonnaire des vertébrés est un processus complexe et fascinant, orchestré par une série d'événements morphogénétiques et moléculaires finement régulés. Cet article explore l'organisation dorso-ventrale de l'embryon, en mettant l'accent sur le développement du système nerveux et les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent ce processus.
Mise en Place des Feuillets Embryonnaires et du Plan d'Organisation
Le développement embryonnaire débute avec la fécondation, suivie par la segmentation et la gastrulation. La gastrulation est un processus crucial qui aboutit à la formation des trois feuillets embryonnaires primaires : l'ectoderme, le mésoderme et l'endoderme.
- Ectoderme: Ce feuillet externe donnera naissance à l'épiderme (peau) et aux structures nerveuses, notamment le système nerveux central et périphérique. La partie dorsale de l'ectoderme, appelée neurectoderme, est à l'origine du neuroderme, qui formera l'ensemble des structures nerveuses.
- Mésoderme: Ce feuillet intermédiaire est le précurseur des tissus musculaires, des reins, du squelette et d'autres structures internes. Le mésoderme para-axial, situé de part et d'autre de la notochorde, est particulièrement important car il donnera naissance aux somites, des structures segmentées qui contribuent à la formation des muscles squelettiques, des vertèbres et du derme.
- Endoderme: Ce feuillet interne est à l'origine du tube digestif, du système respiratoire et des organes associés.
Suite à la gastrulation, les différents feuillets se mettent en place, établissant le plan d'organisation de l'animal selon trois axes principaux : antéro-postérieur (A-P), dorso-ventral (D-V) et droite-gauche.
La Neurulation et la Formation du Tube Neural
La neurulation est un processus morphogénétique majeur qui conduit à la formation du tube neural, le précurseur du système nerveux central. Ce processus se déroule en plusieurs étapes :
- Formation de la plaque neurale: La partie dorsale de l'ectoderme, le neurectoderme, s'épaissit pour former la plaque neurale. Ce façonnage est aussi connu sous le terme générique de convergence - extension (convergence vers la ligne médiane et extension antéropostérieure). À l'issue de cette phase, le neurectoderme apparaît épaissi et prend le nom de plaque neurale. Le moteur de ce mouvement morphogénétique réside dans les changements de forme des cellules du neurectoderme, dans les mouvements d'intercalation cellulaire ainsi que dans la directionnalité des mitoses. Tout ceci est dicté par la voie Wnt comme pour tous les cas de convergence - extension au cours du développement.
- Formation de la gouttière neurale: La plaque neurale s'invagine pour former une gouttière, les bords latéraux de la plaque s'élevant pour former les plis neuraux. Le premier signe de cette phase morphogénétique est l'apparition d'un sillon médian au niveau de la plaque neurale. Puis, cette plaque se replie lors de la formation de charnières, la première qui se forme est la charnière médiane située dorsalement par rapport à la notochorde. La plaque repliée prend alors le nom de gouttière neurale. Puis, deux autres charnières se mettent en place dans les régions dorsolatérales. Ceci conduit les régions les plus latérales de la plaque neurale à se rapprocher de la ligne médiane dorsale. Ces régions latérales portent alors le nom de bourrelets neuraux.
- Fermeture du tube neural: Les plis neuraux se rapprochent et fusionnent, formant un tube fermé, le tube neural. La plicature conduit au rapprochement des bords latéraux de l'ensemble plaque neurale - ectoderme de surface. À ce stade de développement, ces deux tissus sont fortement adhérents entre eux. Avec le rapprochement sur la ligne médiane dorsale, les deux régions latérales entrent en contact et les tissus homologues fusionnent : le neurectoderme (respectivement l'ectoderme de surface) avec son contingent controlatéral. Ainsi se forme le tube neural recouvert par l'ectoderme de surface. À ce stade, il n'existe pas d'espace entre ces deux tissus, un tel espace se forme plus tard.
Le tube neural est une structure transitoire qui se différencie ensuite en différentes régions du système nerveux central, notamment le cerveau et la moelle épinière.
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Organisation Antéro-Postérieure du Tube Neural
La partie antérieure du tube neural présente un renflement, correspondant à une vésicule unique. Il s’agit là de l’ébauche du système nerveux céphalique. Au cours du développement, cette vésicule initiale se divise en trois vésicules primaires :
- Prosencéphale (antérieur): Il se divise ensuite en un télencéphale antérieur et un diencéphale.
- Mésencéphale (moyen):
- Rhombencéphale (postérieur): Il donne le métencéphale et le myélencéphale (postérieur).
À ce stade, le tube neural antérieur est donc composé de cinq vésicules. On peut noter que le prosencéphale a déjà commencé à se développer chez l’embryon de poulet (on observe deux vésicules optiques latérales en formation). Embryons de 85 heures observés après coloration (à gauche) ou en coupe sagittale (à droite). On note la présence de plusieurs vésicules céphaliques provenant du développement des trois vésicules précédentes. Les yeux, issus du diencéphale, sont déjà bien développés. À ce stade de développement, le métencéphale est encore peu visible.
La mise en place et la différenciation des vésicules neurales est sous le contrôle des gènes du développement. L’importance relative de ces vésicules (et surtout des structures qui en dérivent) varie énormément au sein des différents groupes de Vertébrés.
L'Organisateur de Spemann et l'Induction Dorsale
L'organisateur de Spemann, une région spécialisée de l'embryon, joue un rôle central dans la mise en place des axes et l'induction du système nerveux. Il correspond à la lèvre dorsale du blastopore chez les amphibiens et au nœud de Hensen chez les amniotes.
L'expérience de Spemann et Mangold, réalisée en 1924, a démontré le pouvoir inducteur de cette région. La greffe de la lèvre dorsale du blastopore d'une jeune gastrula d'amphibien sur la région ventrale d'un autre amphibien entraîne la formation d'un deuxième axe dorsal, avec deux tubes neuraux, deux cordes et deux séries de somites. Cette expérience a révélé que l'organisateur de Spemann induit les tissus ventraux à adopter un destin dorsal, en particulier à former du tissu nerveux.
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Les événements qui mènent à la formation de l'organisateur de Spemann sont à l'œuvre très tôt dans l'embryon. Ils sont liés à la rotation corticale qui suit la fécondation où le cytoplasme du zygote juste sous la membrane plasmique se déplace d’un angle de 30° vers le point d’entrée du spermatozoïde.
L’une des protéines déplacées est Dishevelled qui est accrochée à des vésicules transportées le long de faisceaux parallèles de microtubules. Ces vésicules se déplacent très vite, à la vitesse de 25-40 μm/min. Dishevelled protège du côté dorsal la β-caténine de la destruction induite par GSK3β (voir le chapitre consacré aux voies de signalisation Wnt). Le ligand Xwnt11 est également nécessaire à cette étape pour renforcer la protection de la β-caténine ainsi que la protéine Huluwa qui dégrade Axine1, une protéine qui facilite la dégradation de la β-caténine. β-caténine s’accumule alors sur la face dorsale de l’embryon et entre dans le noyau au stade 16 cellules. Elle s’associe aux facteurs de transcription LEF/TCF.
L’organisateur de Spemann se met en place à la convergence entre deux voies de signalisation complémentaires : la voie de la β-caténine qui est activée dans la région dorsale par la rotation corticale et la voie Nodal (ou Xnr chez le xénope) dont l’expression des ligands est activée dans l’endoderme par le facteur de transcription VegT. Une forte concentration en Xnr est nécessaire pour induire du mésoderme dorsal (et donc un organisateur de Spemann).
Inhibition des Signaux Inducteurs et Spécification Dorsale
À la surprise générale, la découverte des molécules sécrétées par l’organisateur de Spemann a révélé que c’est une structure qui inhibe toute une série de signaux inducteurs (BMP, Wnt et Nodal). Mais inhiber un signal inducteur est aussi une instruction qui change la destinée d’une cellule et donc aussi une induction ! Un inhibiteur de morphogène peut aussi être considéré comme un morphogène. Ainsi, l’organisateur de Spemann sécrète des antagonistes de BMP tels que Chordine et Noggin, des antagonistes de Wnt tels que Dkk1, Frzb1 et Crescent, et des inhibiteurs multivalents comme Cerberus.
Juste avant la gastrulation, l’activité BMP (qui peut s’observer en étudiant la phosphorylation des transducteurs de sa voie Smad1, Smad5 et Smad8) établit un gradient ventral haut à dorsal bas, et une faible activité BMP sur la face dorsale permet aux cellules ectodermiques d’acquérir un destin neural, tandis que les autres cellules ectodermiques prennent le destin de l’épiderme.
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Chordine sécrétée par l’organisateur de Spemann s’oppose à l’activité BMP4 en se liant aux BMP et en les empêchant d’atteindre leur récepteur ce qui favorise les destins dorsaux. Chordine et BMP diffusent dans l’espace extracellulaire et forment des gradients d’activité opposés dans l’embryon. Cependant Chordine a un effet positif sur la signalisation BMP dans la région ventrale grâce au navettage qu’elle réalise de BMP. Lorsque Chordine attrape BMP, elle continue à diffuser ramenant BMP vers sa région ventrale d’origine.
Développement des Muscles Striés Squelettiques
Les cellules musculaires striées squelettiques dérivent du mésoderme mis en place lors de la gastrulation. Selon sa position dans l'axe médiolatéral, le mésoderme se dispose en plusieurs domaines. Les muscles striés squelettiques dérivent essentiellement du domaine para-axial (situé de part et d'autre de la notochorde).
Le mésoderme para-axial issu de la ligne primitive se met en place selon un gradient rostrocaudal (les cellules les plus caudales s'ajoutent à l'extrémité déjà formée selon le mode de croissance appelé accrétion). Il forme alors le mésoderme présomitique dont l'extrémité rostrale se condense pour former un cube ou somite. Cette structure mésodermique est constituée par un mur épithélial entourant un cœur mésenchymateux. Le somite subit l'action polarisatrice des tissus environnants et donne naissance au sclérotome ventral et au dermomyotome dorsal, ce dernier se divisant en dermatome situé sous l'ectoderme de surface et en myotome intermédiaire.
Les cellules musculaires striées squelettiques du corps proviennent du myotome à l'exception des muscles sterno-cléido-mastoïdien et trapèze dont les cellules musculaires proviennent des lames latérales cervicales. Les myotomes génèrent des cellules mononucléées (les myoblastes) qui migrent pour atteindre leur lieu définitif de différenciation. Là, ils subissent une maturation caractérisée par leur fusion générant des myotubes (dont les noyaux occupent une position encore centrale). La maturation terminale conduit au déplacement des noyaux en périphérie et à la maturation de la jonction entre le motoneurone périphérique et le muscle (jonction neuromusculaire).
Il convient de distinguer les muscles axiaux (ou domaine épaxial), dont les cellules musculaires proviennent du myotome médian (au contact du tube neural), et les muscles latéroventraux (y compris les muscles des membres) (ou domaine hypaxial), dont les cellules musculaires proviennent des myotomes latéraux.
Développement du Système Nerveux Périphérique
Le système nerveux périphérique (SNP) est défini anatomiquement et histologiquement par les structures situées en dehors des centres nerveux. Il convient de séparer les neurones périphériques de projection (motoneurones périphériques et neurones végétatifs spinaux) et les cellules des ganglions périphériques (ganglions de la racine dorsale, ganglions végétatifs).
Les motoneurones périphériques, comme les neurones végétatifs de projection issus de la moelle spinale, naissent dans le tube neural. Leurs axones grandissent et quittent le tube, ils forment alors la racine ventrale des nerfs spinaux. Ces axones ne peuvent migrer qu'au niveau du sclérotome issu de l'hémisomite rostral. Le sclérotome issu de l'hémisomite caudal est imperméable pour la croissance des axones. De ce fait, les neurones de projection du système nerveux périphérique, même s'ils sont produits tout au long de l'axe antéropostérieur, forment des racines distinctes séparées les unes des autres.
Les ganglions du SNP sont générés par des cellules issues du toit du tube neural. Ce toit subit une transformation radicale : certaines de ses cellules s'engagent dans un processus de transition épithéliomésenchymateuse (elles perdent leur caractère épithélial pour devenir mésenchymateuses et elles s'individualisent isolément entre l'ectoderme de surface et le tube neural). Elles peuvent migrer selon trois voies : la voie sous-ectodermique (1) permet la migration des mélanocytes, la voie somitique (2) conduit les cellules à s'agréger pour former le ganglion de la racine dorsale, et la voie ventrale (3) permet la migration des neurones végétatifs.
Développement du Cervelet
Le cervelet dérive du tube neural et plus précisément du premier rhombomère (c.-à-d. la région la plus rostrale du métencéphale). Il est aujourd'hui clairement établi, tant chez les oiseaux que chez les rongeurs, que le cervelet est initialement présent sous la forme de deux ébauches séparées par la ligne médiodorsale. Il est à noter que la polarité antéropostérieure initiale de ces ébauches correspond à la future polarité médiolatérale du cervelet.
Le tube neural de la région rhombomérique se déforme à la suite du développement de l'ébauche du 4e ventricule qui prend la forme d'un losange. Cette déformation conduit à une bascule des ébauches cérébelleuses, leurs régions initialement rostrales devenant plus médianes. L'évolution de ce mouvement morphogénétique conduit à la fusion des régions médianes. À l'issue de ce temps morphogénétique, le rhombencéphale apparaît losangique en vue dorsale. Ce losange représente le futur 4e ventricule, son toit est constitué d'un tissu épithélial très fin.
Anomalies de la Neurulation
Les anomalies de la neurulation primaire entraînent un défaut de fermeture du tube neural qui reste alors exposé à la surface. Si ce défaut touche l'extrémité céphalique, il porte le nom d'anencéphalie ; s'il intéresse la moelle spinale, il se nomme myéloméningocèle ; enfin le craniorachischisis, très rare, touche l'ensemble de l'axe nerveux.
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