La formation de nouveaux vaisseaux sanguins est un processus essentiel au développement embryonnaire et à la croissance des tissus. Deux mécanismes principaux sont impliqués dans ce processus : la vasculogenèse et l'angiogenèse. Cet article se propose de définir et de comparer ces deux processus, en mettant en évidence leur rôle dans l'embryogenèse et leurs implications dans divers contextes physiologiques et pathologiques.
Définitions
Vasculogenèse
La vasculogenèse est le processus de formation embryonnaire des premiers vaisseaux sanguins et lymphatiques. Elle se caractérise par la différenciation in situ de cellules mésodermiques, appelées angioblastes, en cellules endothéliales. Ces cellules s'organisent ensuite pour former un plexus vasculaire primitif. La vasculogenèse peut être définie comme la formation de structures vasculaires primitives au cours de l'embryogenèse via la différenciation de cellules précurseurs endothéliales. La vasculogenèse proprement dite, ou formation de vésicules in situ, survient lorsque les angioblastes voisins se réunissent et délimitent ainsi la lumière d'un vaisseau.
Angiogenèse
L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques à partir de vaisseaux préexistants. Ce processus est particulièrement important au cours du développement de l'embryon, mais il se produit également chez l'adulte après une blessure pour la cicatrisation ou pour coloniser de nouveaux tissus. L'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux sanguins existants) a lieu pendant l'embryogenèse et l'implantation de l'embryon dans l'endomètre, la cicatrisation des plaies et dans de nombreux processus pathologiques tels que le cancer. L'angiogenèse a lieu environ 3 semaines après la fécondation de l'embryon.
Processus de Vasculogenèse
La vasculogenèse se déroule en deux phases distinctes :
- Formation des vaisseaux extra-embryonnaires : Les angioblastes du sac vitellin migrent de la ligne primitive postérieure (souris E 6,5 à 8,0) dans le sac vitellin extra-embryonnaire et fusionnent en îlots sanguins. Ces angioblastes migrent, s'agrègent, se dilatent et se différencient pour former un labyrinthe de petits vaisseaux. Ces cordons de cellules endothéliales forment des connexions étroites entre cellules, suivies de la formation d'une lumière interne.
- Formation des vaisseaux intra-embryonnaires : Les angioblastes intra-embryonnaires migrent du mésoderme de la plaque latérale vers la ligne médiane, fusionnent et se différencient pour former l'aorte dorsale (souris E 7,6) juste ventrale à la notochorde. Les angioblastes forment également la veine cardinale postérieure ventrale à l'aorte. L'aorte dorsale et la veine cardinale sont formées directement sans phase intermédiaire du plexus.
Entre E 8,0 et E 8,5 chez la souris (fin de la troisième semaine de développement chez l'homme), un système circulatoire rudimentaire est complété. Au premier battement cardiaque, les canaux vasculaires sont perfusés pour la première fois. À partir de E 8,5 (souris), on voit d'abord la veine vitelline transporter les nutriments du sac vitellin vers l'embryon.
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Processus d'Angiogenèse
L'angiogenèse est le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires se forment à partir de vaisseaux préexistants. Dans des conditions physiologiques, l'angiogenèse dépend de l'équilibre des modulateurs angiogéniques positifs et négatifs dans le microenvironnement vasculaire et nécessite les activités fonctionnelles d'un certain nombre de molécules, y compris les facteurs angiogéniques, les protéines de la matrice extracellulaire, les récepteurs d'adhésion et les enzymes protéolytiques.
Le processus d'angiogenèse, également appelé néovascularisation, se produit simultanément avec la prolifération des fibroblastes, lorsque les cellules endothéliales migrent vers le site de la plaie. L'angiogenèse est impérative pour les autres étapes du processus de guérison (notamment pour la cicatrisation), comme la migration épidermique et fibroblastique, fournissant l'oxygène nécessaire à ces dernières et aux cellules épithéliales pour remplir leurs fonctions. Le tissu dans lequel l'angiogenèse se développe a une couleur rouge (érythémateuse) résultant de la présence de capillaires sanguins.
Afin de générer de nouveaux vaisseaux sanguins et de fournir de l'oxygène et des nutriments au tissu, les cellules souches appelées cellules endothéliales provenant de vaisseaux sanguins intacts développent des pseudopodes et se déplacent à travers la matrice extracellulaire jusqu'au site de la plaie. En effectuant cette activité, ils génèrent de nouveaux vaisseaux sanguins.
Pour migrer, les cellules endothéliales ont besoin de collagénases et d'activateurs du plasminogène pour dissoudre le caillot et une partie des métalloprotéinases à base de zinc de la matrice extracellulaire digèrent la membrane basale et la matrice extracellulaire pour permettre la prolifération cellulaire et l'angiogenèse.
Les cellules endothéliales sont également attirées vers la zone de la plaie par la fibronectine trouvée dans la paroi de fibrine et par des facteurs de croissance sécrétés par d'autres cellules. La croissance et la prolifération endothéliales sont également stimulées par l'hypoxie et la présence d'acide lactique dans la plaie. Dans un environnement à faible teneur en oxygène, les macrophages et les plaquettes produisent des facteurs angiogéniques qui attirent les cellules endothéliales par chimiotactisme. Lorsque le milieu dans lequel les macrophages et d'autres cellules productrices de facteurs de croissance ne sont plus hypoxiques et saturés en acide lactique, ils cessent de produire des facteurs angiogéniques. Par conséquent, lorsque le tissu est adéquatement perfusé, la migration et la prolifération des cellules endothéliales sont réduites. Finalement, les vaisseaux sanguins qui ne sont plus nécessaires meurent par apoptose.
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Vasculogenèse Coronarienne
On sait que le processus de vasculogenèse ne se limite pas au développement prénatal; il se déroule également activement dans des organes adultes tel que le coeur. Au cours de l'ontogenèse, le système vasculaire se forme lorsque le tube cardiaque primitif initial augmente en taille. L'organe multicouche nécessite des vaisseaux pour fournir suffisamment d'oxygène et de nutriments.
La vasculogenèse coronarienne commence par la formation du proépicarde (PE) : une population extracardique transitoire de cellules mésothéliales, située à la surface du septum transversum cardiaque. Dans les modèles murins, la PE se développe pleinement au jour embryonnaire 9,5 ou plus. Plusieurs facteurs de transcription ont été impliqués dans la formation de PE. L'un d'eux est le facteur de transcription à doigt de zinc Gata4. Les animaux déficients en Gata4 n'ont pas de PE et ne développent pas d'épicarde. Parmi les autres facteurs de transcription identifiés dans les cellules PE figurent la tumeur de Wilm 1 (Wt1), la protéine homéobox Nkx2-5 et la protéine d'amplification du gène de l'insuline Isl-1. La perte de Nkx2-5 entraîne une formation anormale de PE et une diminution de l'expression de Wt1.
Les cellules PE peuvent donner naissance à l'épicarde, au système vasculaire coronaire, aux fibroblastes cardiaques et au myocarde. La lignée de cellules provenant de PE est déterminée par un équilibre entre les niveaux de facteurs de croissance, tels que le FGF2 et la protéine de la moelle osseuse (BMP2); BMP2 stimule la formation de cardiomyocytes, tandis que FGF2 est exprimé dans le PE et stimule la différenciation dans les cellules épicardiques. Les cellules mésothéliales qui donnent naissance à l'épicarde primitif et à un espace sous-épicardique migrent du PE vers le coeur en développement et l'entourent. Le blocage de la migration cellulaire de PE se traduit par l'absence de l'épicarde et une vasculogenèse coronaire défectueuse. Plusieurs facteurs ont été identifiés pour réguler la migration de PE et la formation épicardique.
Différences Clés entre Vasculogenèse et Angiogenèse
La principale différence entre la vasculogenèse et l'angiogenèse réside dans leur mécanisme de formation des vaisseaux :
- Vasculogenèse : Formation de novo de vaisseaux à partir de cellules précurseurs (angioblastes).
- Angiogenèse : Croissance de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants.
En résumé :
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- La vasculogenèse est la différenciation de cellules précurseurs endothéliales, ou angioblastes, en cellules endothéliales et la formation d'un nouveau réseau vasculaire primitif.
- L'angiogenèse est la croissance de nouveaux capillaires (nouveaux vaisseaux sanguins dépourvus d'une tunique média complètement développée) à partir de vaisseaux sanguins préexistants, soit par germination, soit par invagination.
Rôle des Cellules Progénitrices Endothéliales (CPE)
La vasculogenèse est le principal mécanisme de formation des vaisseaux au cours du développement, mais elle continue aussi après une lésion cérébrale ou une ischémie. Les cellules progénitrices endothéliales (CPE) circulantes sont mobilisées et recrutées sur le site ischémique et contribuent à la croissance ou à la réparation des vaisseaux après un AVC. Les preuves suggèrent que l'augmentation des CPE circulantes après un AVC ischémique aigu est associée à de bons résultats cliniques, conférant à la vasculogenèse une autre cible thérapeutique viable pour le traitement de l'AVC.
Les angioblastes sont un type de cellules précurseurs endothéliales dérivées de la moelle osseuse, guidées par des signaux angiogéniques et migrées vers des sites où elles prolifèrent, se différencient en cellules endothéliales et se développent ensuite en vaisseaux sanguins.
Angiogenèse Tumorale
L'angiogenèse tumorale est définie comme la prolifération d'un réseau de vaisseaux sanguins qui fournit à une tumeur un microenvironnement favorable riche en oxygène et en nutriments pour maintenir une croissance optimale.
L'angiogenèse tumorale est un processus en plusieurs étapes qui implique des interactions complexes entre divers types et composants cellulaires. L'identification d'agents qui modulent une ou plusieurs interactions ou voies dans le processus d'angiogenèse peut améliorer le bénéfice clinique chez les patients cancéreux.
Les tests d'angiogenèse fournissent une boîte à outils moléculaire complète qui permet une analyse détaillée de ce processus complexe qui contribue énormément dans le domaine du traitement du cancer.
Judah Folkman avait émis l’hypothèse que la croissance tumorale était dépendante de la néovascularisation, ou angiogenèse et que le passage de la phase latente du cancer à la phase agressive était contrôlé directement par la néovascularisation grâce à des substances diffusibles provenant de la tumeur. Une tumeur peut absorber des nutriments et de l’oxygène jusqu’à une taille de 2 à 3 mm. Sans angiogenèse, on observe un arrêt de la croissance de la tumeur mais sans mort cellulaire. Durant cette phase, pré-angiogénique, il existe un équilibre entre prolifération et apoptose. Ainsi, une tumeur contenant de 100 à 300 cellules est suffisante pour déclencher une angiogenèse qui évolue en plusieurs étapes. L’angiogenèse résulte d’un équilibre entre facteurs activateurs et inhibiteurs. Au cours de la croissance tumorale c'est l’acquisition, par la cellule tumorale d’un phénotype angiogénique associé ou non à des mutations génétiques. Ce déséquilibre fait pencher la balance en faveur de la prolifération des cellules vasculaires, de leur migration puis de leur agencement en vaisseaux tumoraux. Alors, les facteurs pro-angiogénique étant dominants, l’angiogenèse va débuter. La tumeur va alors, à la rencontre d'un vaisseau sanguin dans le tissu sain adjacent et produit, pour son propre compte, de nouveaux vaisseaux (néo-vaisseaux). De plus, on assiste au début de la dissémination métastatique par voie hématogène car l’angiogenèse va, aussi, contribuer à la mobilité des cellules tumorales, c'est-à-dire leur permettre de migrer d’un site initial vers d'autres organes. Dès que la tumeur atteint un certain volume, elle s’accompagne d’un tissu conjonctif propre, appelé stroma. Le stroma est le tissu conjonctif nourricier des cellules tumorales et est un tissu non cancéreux. Ces échanges sont bidirectionnels. Ils permettent l’évacuation des déchets métaboliques. Ce processus est indispensable à la croissance des cellules tumorales afin d’éliminer les toxines qu’elles produisent au cours de leur importante prolifération. La prolifération et la migration des CEL contribuent au développement du réseau lymphatique et favorisent le développement des tumeurs.
Angiogenèse Physiologique et Pathologique
L'angiogenèse physiologique joue un rôle central au cours du développement embryonnaire et plus tard, à l'âge adulte, dans l'appareil reproducteur féminin dans l'ovaire et dans l'utérus, quelques jours par mois. L'angiogenèse dans une plaie est également de courte durée, ne durant généralement pas plus de 2 semaines.
Par conséquent, deux caractéristiques de l'angiogenèse physiologique sont sa brièveté et le fait que de nombreux nouveaux vaisseaux sanguins capillaires régresseront ou deviendront des microvaisseaux "établis". Ces microvaisseaux matures contiennent des cellules endothéliales quiescentes qui reposent sur une membrane basale intacte et incrustées dans cette membrane basale sont des péricytes. Ainsi, les microvaisseaux établis ont une paroi légèrement plus épaisse que les vaisseaux en croissance. Dans les microvaisseaux en croissance, la membrane basale est rompue et les péricytes sont rares ou absents.
L'angiogenèse pathologique se produit dans la formation de tumeurs et dans l'inflammation chronique, et persiste sans relâche pendant des mois ou des années. Les cellules endothéliales continuent de proliférer rapidement, les nouveaux vaisseaux sanguins sont à parois minces et pauvres en péricytes, et régressent rarement spontanément.
Facteurs Moléculaires Clés
Plusieurs facteurs moléculaires sont impliqués dans la régulation de la vasculogenèse et de l'angiogenèse. Parmi les plus importants, on trouve :
- VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) : Facteur de croissance essentiel pour la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Le VEGF joue un rôle essentiel lors de la vasculogenèse - la toute première étape de la formation des vaisseaux - et de l’angiogenèse normale et pathologique.
- Récepteurs du VEGF (VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3) : Récepteurs à activité tyrosine kinase qui médient les effets du VEGF.
- Angiopoïétines (Ang1, Ang2) et Tie2 : Impliqués dans la maturation et la stabilisation des vaisseaux.
- HIF1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha) : Facteur transcriptionnel induit par l'hypoxie qui régule l'expression de gènes impliqués dans l'angiogenèse, comme le VEGF.
Implications Thérapeutiques
La compréhension des mécanismes de la vasculogenèse et de l'angiogenèse a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques dans divers domaines, notamment :
- Cancer : Inhibition de l'angiogenèse tumorale pour bloquer la croissance des tumeurs.
- Maladies cardiovasculaires : Stimulation de l'angiogenèse pour améliorer la perfusion des tissus ischémiques.
- Accident vasculaire cérébral (AVC) : Augmentation des CPE circulantes après un AVC ischémique aigu est associée à de bons résultats cliniques.
- Cicatrisation : Accélérer la cicatrisation des plaies.
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