Introduction
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente chez l'homme. Elle se caractérise généralement par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire, conduisant à un total de 47 chromosomes au lieu de 46. Cependant, la trisomie 21 peut avoir des origines variées, notamment la translocation robertsonienne déséquilibrée, une situation où une partie ou la totalité du chromosome 21 est attachée à un autre chromosome. Cet article vise à explorer en détail la translocation robertsonienne déséquilibrée dans le contexte de la trisomie 21, en abordant ses causes, son diagnostic, ses implications et sa prise en charge.
Qu'est-ce que la Trisomie 21?
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique causée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire. Dans 95% des cas, la trisomie 21 est due à un chromosome 21 supplémentaire indépendant (47,+21), provenant d'une non-disjonction accidentelle lors de la méiose. Entre 2 à 3 % de ces cas sont de type mosaïque. La prévalence à la naissance de la trisomie 21 dépend en grande partie de facteurs non médicaux, à savoir, des politiques publiques en matière de diagnostic prénatal et de soins aux personnes handicapées, ainsi que de l'opinion de la population sur la maladie et sur l'avortement. La prévalence se situe entre 1/400 et 1/3 000 naissances vivantes.
Les caractéristiques cliniques comprennent une déficience intellectuelle de degré variable (souvent légère), une hypotonie musculaire quasi constante et une laxité articulaire, associées à des signes morphologiques, des malformations (concernant la moitié des cas) et des risques accrus de complications médicales tout au long de la vie. Les caractéristiques morphologiques (à savoir, fentes palpébrales ascendantes, épicanthus, nuque plate, visage rond, petit nez, pli palmaire unique bilatéral) peuvent être légères et ne sont pas pathognomoniques.
La trisomie 21 est la première cause de retard mental, elle concerne un nouveau-né sur 700 naissances en France.
Anomalies Chromosomiques et Translocations
Les anomalies chromosomiques sont fréquemment impliquées en pathologie humaine. Leur diagnostic repose sur l'étude des préparations de chromosomes métaphasiques obtenues après culture cellulaire et marquage. On distingue habituellement deux types d'anomalies chromosomiques : les anomalies de nombre et celles de structure moins fréquentes mais posant le risque de récurrence au sein d'une même famille. Un remaniement équilibré telle une translocation réciproque ou robertsonienne, ne s'accompagnant d'aucune perte de matériel, ni d'aucun excès, peut être mis en évidence chez des sujets à phénotype normal, mais peut être responsable par malségrégation, de la production de gamètes déséquilibrés et, après fécondation, de zygotes porteurs de trisomie ou de monosomie partielle.
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Translocation Robertsonienne: Une Fusion Chromosomique
Une translocation robertsonienne correspond à la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4). Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Seuls les chromosomes acrocentriques peuvent être à l’origine de translocations robertsoniennes.
Translocation Robertsonienne Déséquilibrée et Trisomie 21
Dans le contexte de la trisomie 21, une translocation robertsonienne déséquilibrée se produit lorsqu'une personne hérite d'une copie supplémentaire du chromosome 21 ou d'une partie de celui-ci, attachée à un autre chromosome via une translocation robertsonienne. Cela conduit à la présence de matériel génétique supplémentaire du chromosome 21, résultant en les caractéristiques associées à la trisomie 21.
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes. On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale.
Diagnostic
Diagnostic Prénatal
Chez 70 à 75 % des foetus, une augmentation de la clarté nucale peut être observée à l'échographie du premier trimestre. Au deuxième trimestre, des malformations (essentiellement cardiaques et digestives) sont présentes dans 60 % des cas, et peuvent être associées à des signes morphologiques mineurs. Le diagnostic prénatal peut être confirmé par le caryotype foetal effectué lors d'une amniocentèse ou d'un prélèvement de villosités choriales. Il est possible d'étudier le caryotype foetal in utero et ainsi de porter le diagnostic d'anomalie chromosomique chez l'enfant à naître.
Le dépistage de la trisomie 21 doit obligatoirement être proposé à toute femme enceinte lors d’une consultation par un médecin ou une sage-femme.
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Le suivi médical repose notamment sur des examens biologiques permettant de détecter précocement certaines anomalies. C’est un test non invasif, sans risque pour le fœtus, réalisé à partir d’une prise de sang de la femme enceinte. Il peut être réalisé au laboratoire dès la 12ème semaine d’aménorrhée (10ème semaine de grossesse) et tout au long de la grossesse.
Pendant la grossesse, de l’ADN fragmenté provenant du placenta est relargué dans la circulation sanguine maternelle. Cet ADN est très proche de celui du fœtus.
Ouilab a fait le choix d’une solution entièrement automatisée : le test NIPT VeriSeq V2 de la société Illumina®, marqué CE-IVD. Un dépistage étendu (genome wide) qui permet de rechercher, en plus des trisomies 13, 18 et 21, des anomalies chromosomiques plus rares. Le recul sur le dépistage étendu est moins important que pour le dépistage classique. Ces anomalies chromosomiques plus rares sont plus souvent confinées au placenta, sans toucher le fœtus.
Le dépistage par les seuls marqueurs sériques du 2èmetrimestre (hCG + Alpha Foeto Protéine). Ce test permet de déterminer s’il existe un risque accru de porter un enfant atteint de trisomie 21.
L’amniocentèse consiste à prélever, à partir de 15 semaines après les dernières règles, un peu de liquide amniotique afin d’examiner les cellules fœtales et de réaliser un caryotype. Le prélèvement de villosités choriales (choriocentèse) peut être réalisé entre 11 et 14 semaines après les dernières règles. Il consiste à prélever un échantillon de placenta par voie trans cervicale ou trans abdominale. On réalise ensuite un caryotype.
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Diagnostic Postnatal
Une ADS observée à la naissance peut justifier la réalisation d’un caryotype constitutionnel.
Jusqu’à récemment, le caryotype était un élément essentiel du bilan d’un patient présentant une déficience intellectuelle associée ou non à une dysmorphie faciale, à une ou des malformations congénitales, à un trouble envahissant du développement. Il permettait la détection d’un déséquilibre chromosomique, délétion ou duplication. Les développements récents des puces à ADN génomique ont modifié les indications du caryotype dans l’exploration de la déficience intellectuelle. Lorsque le phénotype du patient n’est pas cliniquement reconnaissable, l’ACPA est de plus en plus proposée en première intention en remplacement du caryotype standard. Le caryotype vient cependant en complément de l’ACPA dans au moins deux situations : (1) Si une délétion ou une duplication chromosomique de novo est identifiée par puce à ADN, il est important de réaliser les caryotypes parentaux. En effet, l’un des parents peut être porteur d’une insertion chromosomique. Dans ce cas, le caryotype parental est équilibré mais, chez l’un d’eux, la région chromosomique délétée ou dupliquée chez l’enfant est insérée ailleurs sur le génome. Le risque de transmettre à nouveau cette délétion ou cette duplication est proche de 50%. Si le déséquilibre est de trop petite taille pour être visible grâce à un caryotype standard, une hybridation in situ en fluorescence sur métaphases est indiquée afin de localiser la région chromosomique sur le génome ; (2) La suspicion chez un patient d’un dérivé de translocation réciproque par puce à ADN génomique nécessite la réalisation du caryotype de l’enfant et de ses parents. Un dérivé de translocation est suspecté sur une puce à ADN lorsque la partie terminale d’un chromosome est délétée et que la partie terminale d’un autre chromosome est dupliquée. Un dérivé de translocation réciproque peut être le résultat d’une translocation réciproque parentale équilibrée.
A tout âge, un caryotype peut être demandé devant un retard de croissance. Lorsque le retard de croissance est isolé, la recherche d’une délétion de l’ensemble ou d’une partie (i.e. A la différence des puces à ADN, le caryotype permet de visualiser la morphologie des chromosomes et ainsi la mise en évidence des remaniements chromosomiques équilibrés. Le caryotype est par conséquent essentiel au bilan réalisé dans le cadre de troubles de la fertilité (azoospermie ou oligospermie sévère) ou d’avortements spontanées à répétition. Il permet la détection d’une translocation réciproque ou Robertsonienne parentale équilibrée. Lorsqu’un remaniement de structure est connu au sein d’une famille (translocation réciproque ou Robertsonienne), le caryotype est indiqué chez toute personne à risque d’être porteuse du remaniement chromosomique à l’état équilibré. Si la translocation implique des fragments chromosomiques de grande taille, le caryotype peut suffire au diagnostic.
Implications et Risques
Risque de Récurrence
Chez les parents d'un enfant atteint de trisomie 21 de forme la plus courante, le risque de récurrence n'est que légèrement modifié (1 % jusqu'à l'âge de 40 ans, lié à l'âge maternel ensuite). En cas de trisomie 21 causée par une translocation, le risque n'est élevé que si l'un des parents présente un réarrangement équilibré.
Conséquences Cliniques
Les anomalies des autosomes déséquilibrée avec excès ou défaut de matériel chromosomique sont responsables d'un grand nombre d'avortements spontanés, de mort-nés et de malformations congénitales et/ou de retard mental à la naissance. La plus fréquente est la trisomie 21 qui est compatible avec la vie postnatale comme les trisomies 18 et 13. L'âge maternel avancé augmente le risque des anomalies de nombre.
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Prise en Charge
Interventions Précoces
La kinésithérapie, la thérapie psychomotrice et l'orthophonie précoces (y compris les outils de communication alternative non verbale, à savoir la langue des signes et l'échange de pictogrammes visant à stimuler la communication précoce et d'induire des compétences à l'oral) sont essentielles. Une personne atteinte de trisomie 21 doit être impliquée le plus tôt possible dans la prise de décision par le biais de l'autodétermination. Afin d'intégrer au mieux les personnes atteintes de trisomie 21 dans la société (c'est-à-dire, permettre à plus de la moitié d'entre elles de lire et d'écrire, même de manière partielle), il convient de proposer un programme bien adapté, axé sur la rééducation, la scolarisation et les aspects sociaux. Les évaluations neuropsychologiques sont importantes pour identifier les difficultés et les capacités spécifiques de chaque personne atteinte de trisomie 21 et ainsi proposer une remédiation cognitive.
Suivi Médical
Un suivi médical adapté est très important afin de détecter et de traiter au plus tôt les complications médicales. Des recommandations ont été publiées en ce sens. A l'âge adulte, un accompagnement, y compris une rééducation, peuvent s'avérer nécessaires.
Longévité et Qualité de Vie
La trisomie 21, ou syndrome de Down pour les anglo-saxons, est donc à la fois l’anomalie chromosomique la plus courante à la naissance, et une pathologie dont l’espérance de vie est importante et grandissante. En effet l’espérance de vie, en France, en 1960, des patients porteurs d’une trisomie 21 était de 9 ans, alors qu’aujourd’hui elle est de plus de 60 ans pour la moitié de ces patients. Les avancées de la médecine ont permis de mieux prendre en charge ces enfants aux comorbidités multiples. Les progrès chirurgicaux notamment ont permis d’améliorer la survie des patients porteurs d’une cardiopathie congénitale ou d’une malformation digestive qui concernent tout de même plus de la moitié des patients à la naissance (en condition « sauvage », c'est-à-dire en l'absence de dépistage prénatal). La prise en charge de l’hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle. La prise en charge sociale et médicale a grandement évolué, passant d’enfants non médicalisés et isolés, à une prise en charge active (la trisomie 21 a longtemps été une contre-indication à de nombreux actes médicaux), médicale, paramédicale et sociale.
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