Introduction
La tocolyse, du grec "tokos" (accouchement) et "lusis" (dissolution), est une intervention médicale visant à inhiber les contractions utérines dans le contexte d'une menace d'accouchement prématuré (MAP). L'objectif principal est de retarder l'accouchement afin de permettre l'administration de corticostéroïdes pour accélérer la maturation pulmonaire fœtale et de faciliter le transfert de la patiente vers un centre périnatal spécialisé. Cet article fait le point sur les risques et les bénéfices associés à l'utilisation de différents agents tocolytiques au premier trimestre de la grossesse.
Physiopathologie des Contractions Utérines
L'utérus, organe de la gestation, est constitué de trois couches : la séreuse, le myomètre (couche musculeuse) et l'endomètre (couche muqueuse). Le myomètre est composé de cellules musculaires lisses utérines, appelées cellules myométriales, qui présentent une activité électrique et contractile spontanée.
La contraction utérine est un processus complexe qui dépend de l'augmentation de la concentration intracellulaire de calcium (Ca2+). L'ocytocine, en se liant à ses récepteurs, déclenche une cascade intracellulaire avec production d'inositol triphosphate (IP3), qui se lie à son récepteur sur le réticulum sarcoplasmique. Cela induit la libération de Ca2+ depuis le réticulum sarcoplasmique et la liaison du Ca2+ à la calmoduline (CaM). Le complexe CaM-Ca2+ active ensuite la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), entraînant la phosphorylation de la myosine et la contraction musculaire. Le Ca2+ diffuse également entre les cellules via les jonctions communicantes, synchronisant ainsi la contraction du myomètre.
La relaxation musculaire est un processus inverse, où la baisse de la concentration de Ca2+ intracytoplasmique active la phosphatase de la chaîne légère de myosine, qui déphosphoryle la myosine, empêchant sa fixation à l'actine. De plus, la production de monoxyde d'azote (NO) par les cellules endothéliales active la guanylate cyclase dans les cellules musculaires lisses utérines, favorisant la relaxation.
Mécanismes d'Action des Molécules Tocolytiques
Plusieurs classes de médicaments sont utilisées pour la tocolyse, chacune agissant par un mécanisme différent pour inhiber les contractions utérines.
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Atosiban
L'atosiban est un nanopeptide de synthèse qui agit comme antagoniste compétitif des récepteurs de l'ocytocine. En bloquant l'action de l'ocytocine, il empêche la cascade d'événements intracellulaires qui mènent à la contraction utérine.
Nifédipine
La nifédipine est un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines, qui bloque les canaux calciques lents de type L. En réduisant l'influx de calcium dans les cellules musculaires lisses utérines, elle diminue la concentration intracellulaire de Ca2+ et inhibe la contraction.
Bêta-2 Mimétiques
Les bêta-2 mimétiques, tels que le salbutamol et la terbutaline, étaient autrefois considérés comme le traitement de référence pour la tocolyse. Ils agissent en stimulant les récepteurs bêta-2 adrénergiques, ce qui entraîne une relaxation du myomètre.
Efficacité et Tolérance des Différents Tocolytiques
Plusieurs études ont comparé l'efficacité et la tolérance des différents agents tocolytiques.
Comparaison Nifédipine vs. Bêta-2 Mimétiques
La nifédipine s'est avérée supérieure aux bêta-2 mimétiques pour la prolongation de la grossesse et la réduction du risque d'accouchement avant 34 semaines d'aménorrhée (SA). De plus, elle est associée à une réduction significative du risque d'entérocolite ulcéronécrosante, d'hémorragie intraventriculaire et de syndrome de détresse respiratoire chez le nouveau-né.
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Comparaison Nifédipine vs. Atosiban
La nifédipine et l'atosiban ont une efficacité comparable pour la prolongation de la grossesse. Cependant, certaines études suggèrent que la nifédipine pourrait réduire le risque d'accouchement avant 37 SA chez les femmes présentant une menace d'accouchement prématuré sans rupture prématurée des membranes.
Tolérance Maternelle
La tolérance maternelle de l'atosiban et de la nifédipine est généralement supérieure à celle des bêta-2 mimétiques. Les effets indésirables maternels cardiopulmonaires associés aux bêta-2 mimétiques sont fréquents et peuvent être graves, entraînant des interruptions de traitement et, dans certains cas, des décès maternels. Les effets indésirables des dihydropyridines sont majoritairement dose-dépendants et liés à la vasodilatation périphérique (céphalées, flush, œdèmes périphériques). Un risque d’œdème aigu pulmonaire a été également rapporté avec les dihydropyridines dans le cadre de la tocolyse.
Recommandations pour la Pratique Clinique
Compte tenu des données actuelles, les recommandations suivantes peuvent être formulées pour la pratique clinique :
- Tocolyse d'attaque : La nifédipine et l'atosiban peuvent être utilisés pour la tocolyse d'attaque, y compris pour les grossesses multiples. La nifédipine a l'avantage d'une administration orale et d'un coût peu élevé.
- Traitement d'entretien : Il n'est pas recommandé de prescrire un traitement d'entretien à l'issue des 48 heures de tocolyse initiale.
- Bêta-2 mimétiques : Il est recommandé de ne plus prescrire de bêta-2 mimétiques à visée tocolytique en raison de leur profil de tolérance moins favorable.
- Association de tocolytiques : Il est recommandé de ne pas associer les molécules tocolytiques.
- Deuxième tocolyse : En l'absence de données scientifiques, il n'est pas possible d'émettre de recommandation concernant la pertinence d'une deuxième tocolyse à distance d'une première chez une patiente de nouveau symptomatique et ayant reçu une cure complète de corticoïdes.
- Dilatation avancée : Il n'y a pas d'argument pour proposer une tocolyse à une dilatation avancée.
- Terme : Il n'est pas recommandé de prescrire une tocolyse au-delà de 34 SA. Aucune donnée ne permet de définir un terme à partir duquel une tocolyse peut être réalisée.
- Conduite à tenir pour la nifédipine :
- En traitement d'attaque (2 comprimés de 20 mg LP sur 30 minutes) : surveillance de la pression artérielle de la patiente toutes les 15 minutes pendant 2 heures et surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal en continu pendant la première heure du traitement.
- En traitement d'entretien (3 heures après la dernière prise du traitement d'attaque : 1 comprimé de 20 mg LP toutes les 8 heures) : surveillance de la pression artérielle de la patiente, des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être effectuée dans la demi-heure suivant chaque prise de nifédipine.
Contre-indications
Les contre-indications obstétricales classiques du traitement tocolytique (infection, hémorragie génitale, souffrance fœtale et certaines pathologies maternelles) répondent plus souvent à une logique cas par cas qu'à une pratique basée sur des preuves. Une tocolyse peut parfois être envisagée en cas d'infection maternelle sans chorioamniotite ou d'hémorragie génitale modérée liée à un placenta praevia.
Limite Inférieure d'Âge Gestationnel
Il n'y a pas d'argument objectif pour réfuter une tentative de tocolyse en fonction d'une limite inférieure d'âge gestationnel. Le risque de syndrome de détresse respiratoire est plus élevé à 34 semaines d'aménorrhée qu'à 35 et 36 semaines d'aménorrhée. Les études ont cependant été réalisées avant l'époque de la prescription de la corticothérapie pour maturation pulmonaire et il n'existe pas d'essai randomisé testant le bénéfice d'une tocolyse après 34 semaines d'aménorrhée. De même, il n'existe pas d'essai clinique satisfaisant permettant de préconiser une tocolyse basée sur la recherche d'une maturité fœtale biologique par étude du liquide amniotique.
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Tocolyse et Dilatation Avancée
En cas de dilatation avancée, quelques rares travaux concluent à l'utilité de tenter une tocolyse afin de permettre une corticotérapie de maturation pulmonaire.
Durée du Traitement
La plupart des essais ont évalué l'efficacité de 48 heures de traitement. Il n'existe pas d'argument pour prescrire un traitement d'entretien après une tocolyse efficace prescrite pendant 48 heures.
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