Introduction
Le développement embryonnaire du rat est un processus complexe et finement orchestré qui aboutit à la formation d'un organisme viable. De la gastrulation à la corticogenèse, chaque étape est cruciale et soumise à des régulations rigoureuses. Cet article explore les différentes phases de ce développement, en mettant l'accent sur la neurogenèse et la migration neuronale.
La Gastrulation : Mise en Place des Organes
La gastrulation est une étape fondamentale du développement embryonnaire, au cours de laquelle les principaux organes se mettent en place. Chez l'embryon d'amphibien, cette étape se caractérise par l'invagination d'une partie des cellules situées en surface de l'embryon, par un orifice appelé blastopore. Les tissus invaginés forment une poche intérieure, qui deviendra l'intestin primitif (ou archenteron).
Développement du Cortex Cérébral
Le néocortex cérébral, qui se développe dans la zone la plus superficielle dorsale du télencéphale des mammifères, est constitué de deux classes principales de neurones : les neurones glutamatergiques (excitateurs) et les interneurones GABAergiques (inhibiteurs).
Neurones Glutamatergiques Excitateurs
Les neurones glutamatergiques excitateurs représentent 70 à 80 % des neurones du néocortex humain. La plupart d’entre eux sont des neurones pyramidaux, caractérisés par leur morphologie : un corps cellulaire conique, des arborisations dendritiques apicales et basales qui portent des épines dendritiques comme principales structures postsynaptiques excitatrices, et un axone se projetant généralement vers des cibles à longue distance. Les neurones pyramidaux se répartissent en 6 couches et sur chaque couche, ils présentent des patrons uniques d’expression génique, de morphologie et de connexions.
Interneurones GABAergiques Inhibiteurs
Les interneurones inhibiteurs GABAergiques, qui n’envoient généralement que des projections axonales locales, constituent environ 25 % des neurones du cortex humain et sont subdivisés en de nombreux types selon l’expression des gènes, la morphologie, la connectivité et les propriétés physiologiques. Ces interneurones ne sont pas générés sur place, contrairement aux neurones excitateurs.
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Origines des Neurones Corticaux
Les neurones (puis les cellules gliales) sont générés à partir de cellules souches neuronales qui sont en fait des cellules de la glie radiaire qualifiée d’apicale (aRG) car leur prolongement est en contact avec la partie apicale du neuroépithélium (du côté du ventricule, c’est-à-dire de la lumière du tube neural). Ces cellules souches peuvent subir une division symétrique qui génère deux cellules souches (expansion) ou une division asymétrique où l’une des cellules reste cellule souche (auto-renouvellement) et l’autre devient un précurseur qui peut proliférer mais qui finira par se différencier (en neurone ou en cellule gliale).
Dynamique des Mitochondries et Neurogenèse
La dynamique des mitochondries régule la neurogenèse pendant une période critique postmitotique. Les cellules de la glie radiaire (ou cellules souches neurales (NSC)) du cortex possèdent des mitochondries tubulaires pendant l’interphase qui subissent une fission mitochondriale pendant la mitose. Après la mitose, les deux cellules filles présentent des mitochondries fragmentées. Cependant, les cellules qui subissent une fusion mitochondriale dans les prochaines heures resteront des NSC, tandis que celles qui conservent des mitochondries fragmentées deviendront des neurones. Au cours de cette période critique le sort des cellules peut être modifié en manipulant la dynamique des mitochondries.
Rôle du Cil Primaire et du Liquide Céphalo-Rachidien
Les cellules de la glie radiaire ont un cil primaire qui baigne dans le liquide céphalo-rachidien. Des études de protéomique ont montré que ce liquide a une composition qui varie au cours du temps : il est d’abord enrichi en Sonic Hedgehog (à partir de E10,5 chez la souris) puis sa concentration diminue tandis que la concentration en acide rétinoïque augmente (vers E14,5).
Voies de Signalisation Shh et Notch
L’activation de la voie Shh élargit la population de cellules souches, en présence d’une activation de la voie Notch. La suractivation de la voie Shh aboutit à une augmentation du nombre de colonies de neurosphères primaires par cellule ensemencée par rapport aux témoins. Cependant la voie Notch doit concomitamment être fonctionnelle.
Régulation du Calcium et Prolifération des Cellules Gliales Radiaires
L’imagerie calcique et les enregistrements électrophysiologiques effectués sur des cultures de tranches corticales d’embryons de rongeur montrent que les cellules gliales radiales (RGC) dans la zone ventriculaire (VZ) présentent des augmentations de concentrations de Ca2+ spontanées et induites. La signalisation purinergique via les récepteurs métabotropiques P2Y1 initie des augmentations de concentration calcique transitoires qui se propagent à travers les cellules de la VZ grâce à des jonctions gap. IP3 est nécessaire au déclenchement de ces augmentations. Les cils primaires des RGC font saillie dans les ventricules, où ils sont exposés à des facteurs de croissance diffusibles dans le liquide céphalo-rachidien. Ces facteurs initient des augmentations de concentration en Ca2+ et influencent également la division des RGC. Enfin, la dépolarisation médiée par le GABA et le glutamate agissant respectivement sur les GABAR et les AMPAR, contrôle la prolifération en induisant des augmentations de concentration calcique via les VGCC (canaux calciques voltage-dépendants).
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Organisation en Couches du Cortex
Les 6 couches du cortex sont générées de manière inversée. Les neurones les plus précoces occupent les couches les plus profondes et les derniers neurones produits occupent les couches les plus superficielles. Les neurones se développent par vagues de neurogenèse, migration radiale et différenciation à partir des progéniteurs gliaux radiaux de la zone ventriculaire et des cellules progénitrices intermédiaires de la zone sous-ventriculaire.
Ordre de Production des Neurones
Des études de suivi de cohortes de prolifération marqués à des temps différents démontrent le schéma intérieur-extérieur du développement cortical cérébral. Les neurones qui sont issus de la prolifération à E11 se trouvent principalement dans la sous-plaque (la matière blanche sous-corticale), tandis que les neurones issus de la prolifération au jour E13 se trouvent dans les couches corticales profondes, c’est-à-dire les couches V et VI. Les neurones issus de prolifération au jour E15 se trouvent dans les couches corticales plus superficielles, c’est-à-dire IV, III et II. La vitesse de prolifération des cellules souches et des précurseurs tend à ralentir au cours du temps durant le développement du cortex.
Régulations Traductionnelles et MicroARN
Des régulations traductionnelles ont lieu comme le montre le rôle joué par le microARN miR-449a dans l’arrêt de la prolifération des précurseurs neuronaux. En perte-de-fonction de miR-449a il y a une stimulation de la prolifération mais aussi de l’apoptose (qui est induite par une prolifération prolongée excessive). Durant tout le processus, le maintien des cellules souches neurales est crucial. Les progéniteurs neurogéniques intermédiaires expriment Delta-like 1 (Dll1) et activent la voie Notch dans les cellules souches ce qui inhibe leur différenciation et les maintient dans un état de cellule souche.
Migration Neuronale
Rôle des Cellules Gliales Radiaires
Les cellules gliales radiaires fonctionnent à la fois comme la source et le support des neurones nouveau-nés dans le cortex en développement. Les cellules gliales radiaires apicales (aRG) ont un processus apical qui atteint la surface ventriculaire, où elles exposent leur cil primaire au liquide céphalo-rachidien et ont un processus basal qui atteint la surface corticale. Les cellules gliales radiaires basales (bRG) ont leurs corps cellulaires situés dans des zones plus basales de la paroi corticale. Les processus apicaux et basaux de ces cellules établissent un échafaudage à travers toute la paroi corticale. Les RG subissent une division cellulaire, donnant naissance à une cellule fille qui peut être soit une autre RG (division apicale ou basale - symétrique), soit un progéniteur basal (division asymétrique). Ces cellules donnent naissance à des neuroblastes migrateurs qui se déplacent le long des processus basaux des RG pour atteindre leur position finale dans les couches corticales. Les neurones des couches profondes sont d’abord générés, puis les neurones des couches supérieures voient le jour.
Mécanismes de la Migration Radiale
Différents mécanismes contrôlent la migration radiale des nouveaux neurones dans le cortex. Les neurones changent séquentiellement leurs modes de migration. Tout d’abord, dans la zone d’accumulation de précurseurs (MAZ), ils ont une migration multipolaire, où ils étendent et rétractent plusieurs protrusions de manière dynamique. Les cellules multipolaires prennent ensuite une morphologie bipolaire via l’activation de la N-cadhérine. La régulation du cytosquelette d’actine médiée par la N-cofiline est ensuite impliquée dans la migration radiaire des neurones dans la zone intermédiaire (IZ) puis dans la plaque corticale (CP) en utilisant les fibres gliales radiaires comme échafaudage. Enfin, lorsqu’ils arrivent dans la région la plus externe de la CP, les neurones passent en mode de translocation terminale, dans lequel les corps cellulaires se déplacent rapidement de manière indépendante des fibres gliales radiaires pour terminer leur migration. La signalisation de la reeline active l’intégrine α5β1 dans les neurones en migration, ce qui les fait adhérer à la fibronectine localisée dans la zome marginale superficielle (MZ) où se trouvent les cellules de Cajal-Retzius (CR cells). Les interactions LIMK1/N-cofiline et intégrine α5β1/fibronectine favorisent l’ancrage des protrusions à la MZ. Les neurones migrent d’abord de manière multipolaire avant de prendre une forme bipolaire et de migrer le long de la glie radiaire. La transition entre ces deux phases dépend du récepteur Unc5D des neurones qui interagit avec le Glypican3 (ou GPC3), une protéine extracellulaire attachée à la membrane plasmique des cellules de la glie radiaire par une ancre GPI. La migration radiale des nouveaux neurones est réalisée par la succession de plusieurs cycles de formation d’une protrusion frontale suivie par une nucléokinèse, c’est-à-dire le déplacement du noyau à l’intérieur du cytoplasme.
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Nucléokinèse et Migration Radiale
La nucléokinèse lors de la migration radiale des nouveaux neurones corticaux implique l’élargissement du cytoplasme qui précède la déformation et le déplacement du noyau. Des protéines contrôlant le cytosquelette tels que les petites GTPases Rho, Rac et Cdc42 sont importantes pour la migration radiale des nouveaux neurones (qu’ils soient excitateurs ou inhibiteurs). Par exemple, Rac1 est exprimé à l’avant de ces neurones et sa fonction est contrôlée par la protéine de type GAP (GTPase-Activating Protein) ARHGAP15 qui inhibe Rac1. En absence d’ARHGAP15, les futurs neurones ont une migration qui n’est pas seulement radiale mais multidirectionnelle ce qui les amène à des destinations anormales.
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