Introduction
Le dépistage de la trisomie 21 (T21) en France a connu des évolutions significatives au fil des années, notamment avec l'introduction de nouvelles techniques et l'adaptation des pratiques. Cet article vise à dresser un bilan de ces évolutions, en s'appuyant sur les données et les rapports disponibles, afin de mieux comprendre les enjeux et les perspectives de ce dépistage.
Historique du Dépistage de la Trisomie 21 en France
Dès les années 1970, avec les possibilités de prélèvements fœtaux invasifs (amniocentèse, biopsie de villosités choriales ou, plus rarement, ponction de sang fœtal) et de réalisation d’un caryotype, les femmes enceintes ont souhaité bénéficier d’un diagnostic in utero de la trisomie 21, afin de faire éventuellement le choix d’une interruption médicale de leur grossesse.
En France, les tests de dépistage prénatal de la trisomie 21 combinant une mesure de la clarté nucale au 1er trimestre de la grossesse et le dosage de marqueurs sériques ont été introduits en 2009, à la suite de la publication des recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) en 2007. Cette introduction a marqué une étape importante dans la prise en charge du dépistage de la T21.
Évolution des Méthodes de Dépistage
Tests Combinés du Premier Trimestre
L’arrêté du 23 juin 2009 « fixant les règles de bonnes pratiques en matière de dépistage et de diagnostic prénatals avec utilisation des marqueurs sériques maternels de la trisomie 21 » a été publié après une évaluation par la Haute Autorité de santé (HAS) 1. Cet arrêté préconise que le test combinant une mesure échographique de la clarté nucale au 1er trimestre de la grossesse avec des MSM prélevés aussi au 1er trimestre (test combiné du 1er trimestre) soit proposé à toutes les femmes enceintes ; à défaut, si la prise de sang pour MSM est faite trop tard, les femmes peuvent bénéficier du test séquentiel au 2e trimestre (prenant en compte la mesure de la clarté nucale et les MSM du 2e trimestre).
La montée en charge du test combiné du 1er trimestre a été très importante puisqu’en 2012, il représentait 70% de tous les tests utilisés.
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Tests ADN Libre Circulant (ADNlc)
Le dépistage d’aneuploïdies fœtales (trisomies 13,18 et 21) dans le sang maternel est un examen dont la mise en œuvre en France a démarré en 2013. En 2017, la HAS a publié des recommandations préconisant l’introduction des examens de l’ADN libre circulant (ADNlc) dans le dispositif existant de dépistage de la trisomie 21. En 2019, le dispositif de dépistage prénatal de la trisomie 21 a évolué en introduisant l’ADNlcT21 selon les modalités précisées par l’arrêté fixant les règles de bonnes pratiques.
En 2020, 30 laboratoires réalisent cet examen en France. Parmi ces laboratoires, 2 laboratoires privés réalisent plus de 2/3 des examens. En 2020, 98,8% des examens réalisés dépistent au-delà de la seule trisomie 21 et plus d’un tiers (38,5%) des examens de l’ADNlc recherchent d’autres anomalies chromosomiques que les trisomies 21, 18 et 13.
Les Trois Types de Dépistage
Les femmes n’ayant pas eu de mesure de la clarté nucale au 1er trimestre de la grossesse conservent la possibilité de faire un dépistage par les seuls MSM au 2e trimestre de grossesse. Trois types de dépistages sont donc disponibles pour que toutes les femmes enceintes puissent en bénéficier, même en cas de découverte tardive de la grossesse.
Les trois types de tests avec MSM disponibles en France (tests combinés du 1er trimestre, tests combinés séquentiels et tests du 2e trimestre sans mesure de la clarté nucale) sont considérés comme positifs lorsque que le risque calculé de trisomie 21 est supérieur au seuil de 1/250 4.
Évolution des Pratiques et des Indications
Au total, en 2020, 78,6% des examens ADNlc ont été réalisés après marqueurs sériques (du premier et du deuxième trimestre) indiquant un risque compris entre 1/50 et 1/1 000. Les autres indications retenues représentent une part beaucoup plus faible des indications (grossesses multiples 9% et anomalie chromosomique parentale ou antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1,6%). Dans près de 4% des cas, l’examen a été réalisé en première intention pour convenance personnelle, y compris âge maternel isolé.
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Prise en Compte des Seuils de Risque
montre l’évolution des situations et notamment l’évolution de la prise en compte des seuils de risque conduisant à la réalisation d’un examen ADNlcT21 entre 2016 et 2018.
Évolution du Nombre de Femmes Dépistées
Le nombre de femmes dépistées par des marqueurs sériques maternels, quel que soit le type de tests utilisés, est très élevé en France puisque près de 85% des femmes sont concernées. En 2009, 98% des tests de dépistage étaient des tests du 2e trimestre de la grossesse sans mesure de la clarté nucale.
Amélioration des Taux de Résultats
Le taux de résultats non exploitables s’est considérablement amélioré au cours des dernières années (il était de 2,2% en 2018 et de 1,1% en 2019). Une part de l’explication est liée avec une amélioration technologique et la diminution importante de ces taux de non exploitables dans les laboratoires avec une très forte activité. Le recueil vise également à ne collecter que les résultats non exploitables après l’examen de 2 prélèvements indépendants, situation qui constitue alors une indication à la proposition d’un examen du caryotype prénatal à partir d’un prélèvement invasif.
Impact des Nouvelles Méthodes sur les Prélèvements Invasifs
La mise en place des tests combinés de dépistage prénatal de la trisomie 21 a permis de diminuer de façon très importante le nombre de prélèvements invasifs en France, permettant d’éviter environ 200 fausses couches sans diminution du nombre de diagnostics prénatals de cas de trisomie 21. Cette évolution s’est accompagnée d’une diminution de 47% du nombre de prélèvements invasifs à visée diagnostique (amniocentèses ou biopsie de villosités choriales) pendant la période étudiée, passant de 79 105 en 2009 (10% de l’ensemble des accouchements en France) à 41 627 (5% des accouchements) en 2012 (tableau 3).
Résultats du Dépistage et Diagnostic de la Trisomie 21
En 2020, parmi les 117 756 ADNlc examinés, 1 041 (0,9% ; 73% des 1421 examens positifs) ont indiqué une trisomie 21 fœtale. En considérant les 92 534 examens de l’ADNlc réalisés en raison d’un risque après marqueurs sériques compris entre 1/50 et 1/1 000, 657 examens (0,7%) ont dépisté une trisomie 21. Lorsque le risque calculé des marqueurs sériques est >1/50, 8% (275 sur 3422) des examens indiquent une trisomie 21. A noter que parmi les 540 indications « autres », 15 (2,8%) anomalies chromosomiques ont été dépistées, dont 8 (1,5%) trisomies 21.
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Valeur Prédictive Positive (VPP)
La fréquence des diagnostics prénatals de trisomie 21 réalisés à la suite d’un test de dépistage positif (VPP) est passée de 1,3% (IC95%:[1,2-1,4]) à 4% (IC95%:[3,7-4,3] ; p<0,001) en France pour l’ensemble des types de tests (tableau 4). La VPP est plus élevée pour les tests associés à la mesure de la clarté nucale : 5,6%, 4% et 1,9% respectivement pour les tests combinés du 1er trimestre, séquentiels et du 2e trimestre, en 2012 (p<0,0001).
Nombre de Diagnostics Prénatals
Le nombre de cas de trisomie 21 diagnostiqués à la suite d’un test de dépistage positif est passé de 423 en 2009 à 802 en 2012, soit respectivement 22% et 41% de tous les cas diagnostiqués en prénatal (tableau 4 et tableau 5). Le nombre d’anomalies chromosomiques déséquilibrées diagnostiquées en période prénatale est d’environ 4 000 par an, soit 0,48% des naissances en France, et reste relativement stable sur l’ensemble de la période étudiée. Le diagnostic des trisomies 21, 13 et 18 représente près de 70% de ces anomalies. Le nombre de diagnostics prénatals de trisomie 21 a augmenté de 53 cas (+2,8%) entre 2009 et 2012 (tableau 5).
Évolution du Nombre de Diagnostics Prénatals de Trisomie 21
Malgré cette diminution importante du nombre de prélèvements invasifs, le nombre de diagnostics prénatals de trisomies 21 a augmenté régulièrement, passant de 1 918 en 2009 à 1 970 en 2012. Le diagnostic prénatal des trisomies 13 et 18, qui repose essentiellement sur des SAE en raison des malformations associées, est resté parfaitement stable entre 2009 et 2012, malgré la diminution du nombre des prélèvements invasifs.
Facteurs Influant sur le Dépistage et le Diagnostic
Âge Maternel
Seul l'âge maternel influence le risque de trisomie21. On n'observe aucune variation géographique, inter-éthnique ou saisonnière. Les variations démographiques enregistrées depuis 1975, notamment l'accroissement de l'âge maternel (l'âge moyen à la maternité est passé de 27,2 ans en 1970 à 29,4 ans en 2001, source INED) et la modification de la fertilité par tranche d'âge, augmentent la fréquence attendue de naissances trisomiques. A Paris, en raison du recul de l'âge du premier enfant (environ 31/32 ans), la fréquence des naissances trisomiques a été multipliée par deux en 10 ans.
Raisons de l'Évolution des Pratiques
Les éléments qui avaient motivé la mise en place du dépistage combiné du 1er trimestre et la publication de l’arrêté de 2009 étaient, d’une part, l’observation d’un nombre trop élevé de prélèvements invasifs (presque 10% des grossesses) responsables d’un certain nombre de fausses couches et, d’autre part, le souhait des femmes enceintes de sortir du caractère séquentiel du dépistage dont elles se plaignaient : elles se trouvaient rassurées par une échographie du 1er trimestre puis étaient néanmoins parfois dans la zone à risque supérieur à 1/250 après le dosage des marqueurs sériques au 2e trimestre.
Le dépistage au 1er trimestre est préféré par les femmes enceintes puisqu’un grand nombre d’entre elles choisiront d’interrompre la grossesse lorsqu’une anomalie chromosomique est diagnostiquée. Or, il est moins difficile d’interrompre une grossesse au 1er trimestre. La montée en charge rapide du dépistage combiné au 1er trimestre entre 2010 et 2012 témoigne d’une adhésion massive des femmes enceintes et de leurs médecins à ce dépistage, malgré les difficultés pour certaines régions de disposer d’un nombre suffisant d’échographistes, et l’absence de moyens financiers spécifiques alloués aux réseaux de santé périnatale. Ce choix s’est fait aux dépens des MSM du 2e trimestre et du prélèvement invasif d’emblée pour âge supérieur à 38 ans.
Encadrement Juridique de la Mesure de la Clarté Nucale
La prise en compte de l’âge de la mère, de l’épaisseur de la nuque et des dosages des marqueurs sériques maternels en vue d’une évaluation du risque intégré, implique un encadrement légal de la mesure de la clarté nucale. En effet cette mesure est très délicate à réaliser: il faut un foetus au repos, ni en hyper extension ni en hyper flexion; une coupe sagittale médiane stricte passant par le nez, l'insertion abdominale du cordon et le tubercule génital montrant distinctement l'amnios, l’ensemble sur une vue zoomée où les 3/4 de l'embryon restent visibles. Le positionnement rigoureux des points de mesure est essentiel à la précision des résultats.
Trisomie 21 : Contexte Général
La trisomie 21 (T21) , individualisée par J. La fréquence à la naissance est de 1/700 (1,4 pour mille, c'est à dire que sur environ 730 000 naissances annuelles en France on recense environ 1000 enfants atteints), avec un sex-ratio de 1,36 (soit 3 garçons pour une fille). Sur 1000 cas recensés à la naissance, environ 700 concernent des enfants de femmes jeunes (< 38 ans) et environ 300 de femmes plus âgées.
La trisomie 21 est une maladie génétique résultant d’une anomalie chromosomique, portant le nombre total de chromosome de 46 à 47, chez les personnes atteintes de cette affection. C’est la présence de ce chromosome supplémentaire qui déséquilibre l’ensemble du fonctionnement du génome et donc de l’organisme. La trisomie 21 est la 1ère cause diagnostiquée de déficit mental d’origine génétique. En moyenne dans le monde, cette pathologie concerne 1 bébé conçu sur 700 à 1000 (taux de prévalence2).
Dépistage et Éthique : Comparaison Internationale
Si le taux de prévalence à la conception est uniformément réparti dans l’espèce humaine selon les continents, il n’en va pas de même pour le taux de prévalence à la naissance, et ce notamment à cause du développement du dépistage de cette maladie d’origine génétique.
En France, 450 enfants porteurs de cette anomalie chromosomiques naissent tous les ans3. 40 000 personnes avec une trisomie 21 vivent dans notre pays. Cela représente 0,08% de la population4. Par titre de comparaison, en Irlande les personnes porteuses de trisomie 21 représentent 0,14% de la population globale, en Argentine 0,12%, à Malte 0,12%, en Pologne 0,11%. Certains pays présentent des taux particulièrement faibles. La Roumanie est ainsi à 0,06%, la Chine 0,04%. Comment expliquer ces disparités ? La généralisation et la systématisation du dépistage durant les grossesses entraine un recours presque systémique aux pratiques d’interruption médicale de grossesse. Ces taux de recours à l’IMG ne sont pas les mêmes selon les pays. L’Irlande, la Pologne, l’Argentine ou Malte, pays ayant gardés des traditions catholiques, où le recours à l’avortement est (ou était jusqu’à très récemment), beaucoup plus restreint.
Une étude publiée par la revue European Journal of Human Genetics5 estime qu’entre 2011 et 2015, il y a eu chaque année 8 000 naissances d’enfants porteurs de trisomie 21 en Europe. Sans interruption médicale de grossesse, ce chiffre aurait atteint 17 331 naissances. Un enfant sur deux porteurs de trisomie 21 n’a donc pas vu le jour après un diagnostic prénatal. En 2015, l’étude estime à 417 000 le nombre de personnes porteuses de trisomie 21 vivant en Europe. Sans la sélection prénatale, ce chiffre serait de 572 000.
Si le risque d’être affecté par une anomalie chromosomique est donc le même quel que soit le pays concerné, la part de population souffrant de cette anomalie n’est pas la même selon les pays. Les politiques plus ou moins avancées de dépistage ont un effet direct et majeur sur cette population, provoquant de nombreuses interrogations éthiques. 96% des enfants diagnostiqués trisomiques en France sont déjà avortés avant leur naissance. La généralisation récente du dépistage prénatal non invasif (DPNI), présenté comme plus fiable, plus précoce, plus confortable et plus économique, « porte à sa perfection la politique eugéniste déjà mise en place en visant à l’éradication complète des enfants porteurs de trisomie », précise Jean-Marie Le Méné.
Limites et Perspectives
L’évaluation des indicateurs mesurant l’efficacité des différents tests de dépistage, et en particulier la sensibilité, nécessite de connaître l’issue de grossesse de toutes les femmes dépistées afin d’identifier les cas de trisomie 21 non dépistés (faux négatifs). Pour réaliser cette étude, il faudrait suivre et connaître l’issue de grossesse d’environ 700 000 femmes chaque année pour identifier moins de 200 cas ; or, il n’existe pas actuellement de suivi national exhaustif de toutes les grossesses en France, ni de registre national des naissances avec malformations congénitales. Pour compléter cette évaluation, une enquête a été réalisée, en collaboration avec l’Association des cytogénéticiens de langue française (ACLF), auprès des laboratoires de cytogénétique postnatale afin d’étudier l’évolution du nombre de cas d’enfants atteints de trisomie 21 de 2010 à 2012.
En 2020, dans de telles situations, 389 enfants ont été diagnostiqués porteurs d’une trisomie 21 en postnatal. Parmi ces naissances, le parcours prénatal des femmes est inconnu pour près de 29% d’entre elles. Parmi celles dont le parcours est connu, 24,5 % des femmes n’avaient pas réalisé de dépistage par marqueurs sériques maternels.
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