Introduction
La néphrologie pédiatrique est une branche spécialisée de la médecine qui se concentre sur les troubles rénaux chez les enfants. Parmi ces troubles, le syndrome néphrotique (SN) occupe une place importante en raison de sa complexité et de son impact sur la santé infantile. Cet article explore la définition du syndrome néphrotique, en particulier dans le contexte pédiatrique, et met en lumière les avancées récentes dans sa compréhension et sa prise en charge, notamment les travaux menés à l'Hôpital Armand-Trousseau et les recherches sur les anomalies des chaînes d'immunoglobulines.
Définition du Syndrome Néphrotique en Pédiatrie
Le syndrome néphrotique chez l'enfant est classiquement défini par la présence des éléments suivants :
- Protéinurie massive : Excrétion de protéines dans l'urine à un taux supérieur à 50 mg/kg/jour.
- Hypoprotidémie : Diminution de la concentration totale de protéines dans le sang (inférieure à 60 g/l).
- Hypoalbuminémie : Diminution de la concentration d'albumine dans le sang (inférieure à 25 g/l).
Ces anomalies sont dues à une augmentation de la perméabilité de la barrière de filtration glomérulaire, permettant aux protéines de passer dans l'urine en quantité excessive.
Syndrome Néphrotique Cortico-Résistant et Cortico-Dépendant
Les syndromes néphrotiques graves sont classés en deux catégories principales :
- Syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) : Ne répond pas au traitement initial par corticostéroïdes.
- Syndrome néphrotique cortico-dépendant (SNCD) : Répond initialement aux corticostéroïdes, mais rechute fréquemment lors de la diminution ou de l'arrêt du traitement. Les syndromes néphrotiques graves correspondent aux syndromes néphrotiques corticorésistants et corticodépendants à haut seuil.
La définition de la cortico-résistance reste un sujet de débat, car certaines formes peuvent répondre à des bolus de méthylprednisolone ou à des anticalcineurines (cyclosporine ou tacrolimus). Il n'existe pas encore de consensus international définissant le syndrome néphrotique corticorésistant. Dès les années 80, on pouvait considérer que cette définition était sujet à caution car un certain nombre de syndromes néphrotiques « corticorésistants » répondaient aux embols de méthylprednisolone [1]. Il faut en effet distinguer les formes qui répondent aux anticalcineurines (cyclosporine ou tacrolimus) et celles qui sont résistantes. Dans une revue de la littérature l’équipe de J.C. Il faut cependant noter qu’il n’existe pas de consensus concernant la définition de la résistance aux anticalcineurines : posologie à utiliser ? Mode d’administration (Ciclosporine IV ou orale) ?
Lire aussi: L'importance de la Néphrologie Pédiatrique
Physiopathologie du Syndrome Néphrotique
La physiopathologie du SN est complexe et multifactorielle. Les recherches actuelles mettent en évidence deux mécanismes principaux :
Mécanismes Immunologiques
Ce mécanisme implique les lymphocytes T et B, qui peuvent produire un facteur de perméabilité augmentant la perméabilité glomérulaire. L'efficacité du Rituximab, un anticorps anti-CD20, suggère fortement l'implication de certaines sous-classes de lymphocytes B dans les formes cortico-dépendantes et cortico-résistantes.
Notre hypothèse est que le facteur de perméabilité glomérulaire est une chaîne d’immunoglobuline avec un polymorphisme particulier capable d’interagir dans la paroi glomérulaire. L’objectif du projet "Néphrochaine" est de rechercher les anomalies des chaines d’immunoglobulines au cours du syndrome néphrotique en vue de développer un test diagnostique spécifique de la maladie. Le but de l’étude est concentré sur le système immunitaire et son état lorsque la maladie est déclarée.
Mécanismes Génétiques
Des anomalies génétiques peuvent affecter la constitution des pieds des podocytes, du diaphragme de fente et de la membrane basale glomérulaire. Plusieurs gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans le SN, notamment NPHS1 (néphrine), NPHS2 (podocine), WT1 et LAMB2. L’idéal serait de mieux définir le cadre dans lequel se situe le SN corticorésistant. En cas d’anomalie génétique la prescription d’un traitement immunosuppresseur n’est pas logique. Par contre lorsque le syndrome néphrotique a une cause immunologique, on peut être amené à augmenter l’immunosuppression comme cela est pratiqué après une rechute de syndrome néphrotique après transplantation rénale. La difficulté vient du fait qu’un grand nombre de gènes, dont la mutation est responsable d’un syndrome néphrotique, ne peuvent pas être étudiés.
La barrière de filtration glomérulaire est chargée négativement. Cette charge électrique négative joue un rôle important dans la prévention de l’albuminurie car l’albumine est également chargée négativement. Parmi les molécules qui interviennent dans la constitution de la charge électrique négative de la membrane basale glomérulaire : l’acide sialique, l’héparane sulfate protéoglycane. Le syndrome d’Alport est dû à une mutation de certaines chaînes constituant le collagène IV : α3, α4, α5. Acad.
Lire aussi: Soins Néphrologiques Pédiatriques Avancés
Recherche sur les Chaînes d'Immunoglobulines (Projet Néphrochaine)
Le projet "Néphrochaine" se concentre sur la recherche d'anomalies des chaînes d'immunoglobulines chez les patients atteints de SN. L'hypothèse est qu'un facteur de perméabilité glomérulaire pourrait être une chaîne d'immunoglobuline avec un polymorphisme particulier, capable d'interagir dans la paroi glomérulaire.
L'équipe du Professeur Georges Deschênes, en collaboration avec le Dr. Renato Monteiro, directeur de l'unité de recherche INSERM U 699, travaille à mieux caractériser les anomalies des chaînes légères d'immunoglobulines qui pourraient être responsables de la perméabilité glomérulaire chez les malades atteints du SN. L'objectif est également de caractériser les transcrits des lymphocytes B qui sécrètent ces chaînes légères pour déterminer la cause moléculaire de l'anomalie.
Avancées des Travaux
Agnès Jamin, impliquée dans le projet, a décrit les étapes de son travail :
- Collecte et traitement des prélèvements : Réunion et traitement des prélèvements de patients en première poussée, en rechute ou en rémission du SN, ainsi que des individus témoins.
- Constitution d'une collection : Mise en place d'une collection de plasmas et de cellules mononucléées sanguines congelées pour de futures analyses.
- Étude du transcriptome des lymphocytes B : Analyse du transcriptome des lymphocytes B pour identifier les dysfonctionnements impliqués dans le SN.
- Étude de l'immunité innée : Quantification des ARN messagers des récepteurs Toll-like (TLR) et étude de l'impact de la stimulation des cellules mononucléées par des ligands des TLR.
- Étude de l'apoptose cellulaire : Analyse de l'apoptose cellulaire induite par la dexaméthasone en cytométrie en flux.
La recherche de ces chaînes légères peut déboucher sur la caractérisation d’anticorps et/ou la possibilité d’appliquer de nouvelles thérapies. L’étude doit nous faire mieux comprendre pourquoi ces patients sont malades et pourquoi certaines drogues sont efficaces. En prenant en charge les coûts de fonctionnement par son unité, et grâce au financement du programme AR pour recruter une brillante candidate en charge de l’étude, le Pr. Monteiro exploite le considérable matériel biologique mis à disposition par le Pr Deschênes. Cette étude est en parfaite logique avec ses travaux continus de recherche sur les immunoglobulines A et G.
Prise en Charge Thérapeutique du Syndrome Néphrotique
La prise en charge du SN vise à réduire la protéinurie, à contrôler les symptômes et à prévenir les complications. Les traitements comprennent :
Lire aussi: Maladies Rénales de l'Enfant : DIU
Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes, tels que la prednisone, sont le traitement de première intention pour le SN. Cependant, une proportion significative de patients développe une résistance ou une dépendance aux corticostéroïdes.
Anticalcineurines
La cyclosporine et le tacrolimus sont des anticalcineurines qui peuvent être utilisés pour réduire la protéinurie chez les patients cortico-résistants ou cortico-dépendants. Plusieurs publications de la littérature ont montré récemment que les anticalcineurines pouvaient diminuer la protéinurie de certains syndromes néphrotiques d’origine génétique : mutation des gènes WT1, podocine [13], phospholipase C epsilon [14]. Les progrès réellement décisifs de ces cinq dernières années portent d’abord sur le traitement : de nombreux syndromes néphrotiques corticorésistants sont mis en rémission grâce à des protocoles utilisant de fortes doses de cyclosporine.
Mycophénolate Mofétil (MMF)
Le MMF est un immunosuppresseur qui a démontré son efficacité dans la réduction de la corticodépendance et des rechutes. Dans une étude prospective française [23], il a été bien montré que le MMF permettait de diminuer d’une manière significative le seuil de corticodépendance sans effets iatrogène significatifs. Il remplace au moins en première intention la cyclosporine. Chez les enfants déjà traités par cyclosporine des études ont montré qu’elle pouvait être remplacée par le MMF [24]. Dans certains syndromes néphrotiques très actifs, le MMF seul n’est pas suffisant et c’est l’association cyclosporine - MMF qui permet un meilleur contrôle de la maladie. Le mycophenolate mophetil et le rituximab représentent une avancée thérapeutique certaine dans la prise en charge de certains syndromes néphrotiques corticodépendants sévères.
Rituximab
Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20, est utilisé pour cibler les lymphocytes B et réduire la production d'anticorps. Il a montré des résultats prometteurs dans le traitement des SNCD et SNCR. Les premières observations montrant l’efficacité remarquable du Rituximab (RTX) [25] étaient surprenantes. Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti B alors qu’il était admis que le syndrome néphrotique corticosensible correspondait à un dysfonctionnement des T lymphocytes. Un travail multicentrique français récent [4] portant sur vingt-deux enfants a permis de conclure que le RTX avait permis d’abaisser d’une manière significative les doses des autres immunosuppresseurs. Sur ces vingt-deux enfants, il a été noté seulement trois échecs c’est-à-dire que les enfants sont restés néphrotiques au décours du traitement. Chez les autres enfants aucune rechute n’est survenue tant que la déplétion B (CD19 et CD20) était complète.
Dans deux publications récentes, il a été montré que le Rituximab associé à des échanges plasmatiques pouvait donner des résultats intéressants en cas de récidive d’un syndrome néphrotique après transplantation rénale [10, 11].
Autres Traitements
D'autres traitements, tels que le lévamisole et le cyclophosphamide, peuvent être utilisés dans des cas spécifiques.
Rôle du Cytosquelette du Podocyte
L’actine est une protéine qui joue un rôle important dans la structure du cytosquelette du podocyte. La synaptopodine permet le maintien de l’intégrité de l’actine. La cyclosporine A en inhibant la déphosphorylation de la synaptopodine, prévient de ce fait la dégradation de cette protéine. Les effets non immunologiques de la cyclosporine sur le cytosquelette du podocyte sont des notions très intéressantes.
Surveillance et Suivi à Long Terme
Le suivi de la MRC est multidisciplinaire et individualisé. La MRC doit être surveillée à vie même si le DFG est normal lors de l’évaluation initiale. À l’autre extrême, cette surveillance ne s’arrête pas avec la transplantation rénale. La surveillance du développement psychologique et social de l’enfant, l’adaptation au rythme scolaire et l’encadrement éducatif sont nécessaires pour donner la meilleure chance de développement scolaire et professionnel aux malades pédiatriques avec handicap rénal. La très grande majorité des enfants ayant une MRC parvient à l’âge adulte. La transition correspond à la période de passage d’une prise en charge pédiatrique vers une prise en charge adulte pour de jeunes patients atteints de pathologies chroniques.
Syndrome Néphrotique et Infections
Chez l’enfant en rechute de syndrome néphrotique il existe une hypogammaglobulinémie et un déficit T partiel ce qui explique sa susceptibilité aux infections notamment au pneumocoque.
tags: #néphrologie #pédiatrique #trousseau #définition