Introduction
La mosaïque placentaire est un phénomène génétique complexe qui se manifeste par la présence de deux ou plusieurs populations de cellules avec des constitutions génétiques différentes au sein du placenta. Cet état peut avoir des implications significatives sur le développement fœtal et la santé de la grossesse. Cet article explore en détail la définition de la mosaïque placentaire, ses causes, ses différentes formes, les méthodes de détection et les considérations importantes pour le conseil génétique et la prise en charge clinique.
Qu'est-ce que la Mosaïque Placentaire ?
Le mosaïcisme génétique est défini comme la présence, chez un même individu, de deux ou plusieurs lignées cellulaires possédant des génotypes différents, issues d'un seul zygote. L'être humain possède 46 chromosomes (23 paires) dans lesquels sont répartis tous les gènes présents dans le génome. De ces 46 chromosomes, la moitié proviennent de notre père et la moitié de notre mère. Ainsi, depuis son étape embryonnaire, l’être humain nécessite que son nombre de chromosomes soit normal pour se développer de manière adéquate.
Mosaïcisme somatique et germinal
Il existe deux types principaux de mosaïcisme :
- Mosaïcisme somatique (ou constitutionnel) : Il concerne plusieurs lignées cellulaires dans les cellules somatiques, c'est-à-dire les cellules du corps qui ne sont pas impliquées dans la reproduction. Ce type de mosaïcisme n'est pas transmis à la descendance, car les spermatozoïdes et les ovocytes (cellules germinales) ne sont pas affectés. Le mosaïcisme somatique se produit à un stade embryonnaire ou pré-embryonnaire et devient partie intégrante de l'organisme.
- Mosaïcisme germinal : Il concerne plusieurs lignées cellulaires dans les cellules germinales, c'est-à-dire les cellules reproductrices. Ce type de mosaïcisme peut être transmis à la descendance.
Mosaïque euploïde-aneuploïde et mixoploïdie
La mosaïque peut également être classée en fonction du nombre de chromosomes :
- Mosaïque euploïde-aneuploïde : Elle se rapporte à un mélange de populations de cellules euploïdes (avec un nombre normal de chromosomes, soit 46 chez l'homme) et aneuploïdes (avec un nombre anormal de chromosomes, soit 45 ou 47). La gravité de l'état clinique dépend de la proportion de cellules euploïdes.
- Mosaïques de ploïdie (embryons mixoploïdes) : Elles impliquent une combinaison de différents multiples du nombre normal de chromosomes haploïdes (23). Par exemple, une triploïdie (69 chromosomes) ou une tétraploïdie (92 chromosomes). Les embryons avec une triploïdie ou une tétraploïdie prédominante ne survivent généralement pas.
Mosaïque Générale vs Mosaïcisme Confiné
- Mosaïque générale : Deux ou plusieurs lignées cellulaires sont présentes dans l'organisme entier. La mosaïque doit avoir été présente avant le début de la différenciation.
- Mosaïcisme confiné : Dans le cas du mosaïcisme confiné, seules certaines parties du corps ou certains organes (par exemple, le cerveau, le cœur, le foie, etc.) sont affectés au lieu de l'organisme entier.
Causes et Origines de la Mosaïque Placentaire
Le mosaïcisme est le résultat d'une altération génétique (variations d'un seul nucléotide, aberrations chromosomiques, variations du nombre de copies, etc.) qui peut être présente dans les cellules germinales ou somatiques du corps. Le mosaïcisme peut provenir des cellules parentales ou être sporadique.
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Erreurs Mitotiques Précoces
L'embryon précoce est sujet à des erreurs mitotiques dues à l'inactivation du génome au moment de la fécondation. Au cours des trois premières divisions cellulaires, l'embryon dépend des transcriptomes cytoplasmiques des ovocytes. L'activation du génome embryonnaire débute après la troisième étape de clivage ; même certains gènes codant des protéines essentielles à la division cellulaire ne s'expriment pas avant le stade blastocyste.
Non-disjonction et Sauvetage Chromosomique
Les aneuploïdies en mosaïque sont générées par deux mécanismes principaux :
- Non-disjonction mitotique post-zygotique : Une erreur lors de la division cellulaire (mitose) après la fécondation, entraînant une répartition inégale des chromosomes entre les cellules filles.
- Sauvetage de trisomie mitotique post-zygotique : Après une non-disjonction méiotique, une tentative biologique de restaurer le nombre normal de chromosomes. Ce mécanisme est obtenu par la perte d'un chromosome surnuméraire aléatoire dans une cellule somatique, rétablissant l'état euploïde.
Facteurs de Risque
Bien que le mosaïcisme chromosomique embryonnaire ne semble pas être associé à un quelconque facteur maternel ou paternel, la technique de fécondation in vitro présente de fortes chances de mutation et de mosaïcisme pouvant affecter l'embryon.
Implications Cliniques de la Mosaïque Placentaire
La mosaïque placentaire peut avoir diverses conséquences, allant de l'absence d'effet clinique à des anomalies congénitales sévères. L'expression phénotypique dépend du nombre de cellules affectées, du type de mutation et de la distribution des cellules mutées dans l'organisme.
Impact sur le Développement Embryonnaire et Fœtal
Il a été prouvé que les embryons diagnostiqués de mosaïque ont une capacité d’implantation et de génération d’une grossesse évolutive quelque peu inférieure aux embryons non mosaïques, mais pas négligeable. Selon une étude menée dans notre centre, ces embryons causent des avortements précoces en plus grand pourcentage que les embryons normaux, et près de 30% se soldent par une grossesse viable (Lledó et al., 2017). Ce fait se doit semble-t-il à ces embryons qui ont la capacité de corriger d’une certaine manière les cellules anormales ou simplement au fait que ces cellules se divisent plus lentement que les autres et finissent par disparaître, donnant ainsi lieu à un embryon complètement normal.
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Troubles et Syndromes Associés
Le mosaïcisme semble être responsable d'un nombre énorme de pathologies, allant des anomalies chromosomiques, comme le syndrome de Turner, à une myriade de cancers. Étant donné que seules quelques aneuploïdies autosomiques et sexuelles sont compatibles avec la vie humaine (c.-à-d. la trisomie des chromosomes 13, 18, 21), une gamme plus large d'aneuploïdies a été décrite dans l'état de mosaïque. Par exemple, les trisomies en mosaïque rapportées dans la littérature incluent les chromosomes 8 (syndrome de Warkany), 14, 16 et 17. De plus, alors que la monosomie autosomique chez l'homme est considérée comme essentiellement mortelle, avec seulement quelques cas rapportés pour la monosomie 21, un état de mosaïque digne d'intérêt implique l'isochromosome 12p, également connu sous le nom de syndrome de Pallister-Killian.
Voici quelques exemples de trisomies en mosaïque :
- Trisomie 8 en mosaïque (syndrome de Warkany) : Présence d'un chromosome 8 supplémentaire uniquement dans certaines populations de cellules.
- Trisomie 13 en mosaïque (syndrome de Patau) : Présence d'un chromosome supplémentaire sur la 13ème paire de chromosomes, touchant uniquement certaines cellules.
- Trisomie 18 en mosaïque (syndrome d'Edwards) : Présence d'un chromosome supplémentaire sur la paire 18, touchant uniquement certaines cellules.
- Trisomie 22 en mosaïque : Présence d'un chromosome supplémentaire sur la 22ème paire de chromosomes. Si trois chromosomes 22 entiers sont présents, le fœtus meurt avant la naissance.
- Trisomie X en mosaïque (syndrome triple X) : Présence de 3 chromosomes X sur la paire de chromosomes sexuels.
- Syndrome de Klinefelter : Trisomie des chromosomes sexuels, avec deux chromosomes X et un chromosome Y (garçons stériles).
- Trisomie XYY (syndrome de Jacob) : Présence d'un chromosome Y en double exemplaire (garçons).
Impact sur les Fonctions Cellulaires et Tissulaires
Une mutation du chromosome ou du gène peut affecter l'expression biochimique de la cellule. Elle peut affecter la quantité et/ou la qualité de l'expression biochimique de la cellule. La fonction de la cellule est affectée, par exemple dans la sécrétion d’une protéine, la production de l'hormone, etc. En fonction de la population des cellules affectées, la fonction tissulaire peut également se détériorer. Plus il y a de cellules avec un génome muté, plus la fonction est affectée. Expression sous forme de symptômes cliniques. Dans certains cas, les cellules mutées peuvent proliférer en raison du facteur déclenchant et conduire également à une affection maligne.
Dépistage et Diagnostic de la Mosaïque Placentaire
L'identification des embryons en mosaïque est désormais possible jusqu'à 8 à 10 semaines de développement fœtal grâce au diagnostic prénatal. Si l’embryon est généré pour un traitement de fertilisation in vitro, nous pouvons éviter ces situations par le biais d’un diagnostic chromosomique complet de l’embryon (PGS/PGT-A/CCS). Les technologies puissantes sur lesquelles nous pouvons actuellement compter (array-CGH ou Next generation sequencing /NGS), nous permettent d’identifier des anomalies quant au nombre de chromosomes, et de transférer uniquement les embryons qui sont normaux au niveau des chromosomes. Ce diagnostic est réalisé par le biais d’une biopsie de l’embryon qui consiste à extraire entre 5 et 10 cellules de la couche externe de l’embryon (futur placenta) entre le 5ème et le 7ème jour de développement embryonnaire. Cette procédure n’empêche pas le développement et l’implantation correcte de l’embryon. Le mosaïsme embryonnaire signifie que l’embryon possède un mélange de cellules chromosomiquement normales et anormales (pour un ou plusieurs chromosomes). Cette anomalie est due à une mauvaise séparation des chromosomes durant la division de l’embryon et ne semble pas être associée à un quelconque facteur maternel ou paternel. Selon les études antérieures, on estime que 20 % des embryons humains présentent un mosaïsme chromosomique.
Techniques de Diagnostic Prénatal
- Amniocentèse : Le liquide amniotique de l'utérus est aspiré vers la 15e semaine de grossesse.
- Test ADN libre circulant : Le test ADN LC à la recherche d’une trisomie 21 recherche une surreprésentation statistique du nombre de copies du chromosome 21 au sein de l’ADN libre circulant dans le sang maternel. « Cet ADN libre circulant est un mélange d’ADN issu de cellules maternelles et d’ADN issu majoritairement des cellules trophoblastiques ou placentaires et dans une moindre mesure de la lyse ou apoptose des cellules fœtales passées dans la circulation sanguine maternelle par voie transplacentaire », précise le Dr Delaveyne. La fraction fœtale représente environ 10 % de l’ADN LC.
Techniques d'Analyse Génétique
- Caryotypage : La méthode la plus simple pour détecter différentes compositions génétiques chez un seul individu est l'analyse du caryotype. Un processus de préparation des cellules permet de rendre observables les chromosomes sous le microscope.
- Hybridation in situ fluorescente (FISH) : Une technique qui permet une analyse plus poussée des variations du nombre de copies plus petites (50 kb) dans un grand nombre de cellules en interphase.
- Séquençage Sanger : Offre la possibilité d'examiner un seul nucléotide et reste un outil de dépistage utile dans certaines institutions pour l'analyse de gènes spécifiques.
- Microréseaux chromosomiques (CMA) : Peuvent identifier les variations du nombre de copies sans avoir la limitation de cellules cultivées à un stade spécifique du cycle. Les CMA peuvent être classés en matrices d'hybridation génomique comparative (aCGH) et en matrices de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP).
- Séquençage de nouvelle génération (NGS) : Distingue les petits changements génétiques tels que les insertions, les délétions et les variantes de nucléotides simples au sein d'un génome entier avec une profondeur de séquençage beaucoup plus élevée. Cet outil peut être utilisé pour l'identification du mosaïcisme car il permet une exploration manuelle de chaque scan. Il est plus spécifique et permet d'identifier les mutations au niveau des nucléotides.
Conseil Génétique et Prise en Charge
Le mosaïcisme a des implications importantes pour le conseil génétique lorsqu'il est détecté dans les études de diagnostic prénatal. Un conseil génétique approprié doit toujours être donné aux patientes avant le transfert. Elles doivent être informées du type de mosaïcisme et du risque spécifique qui pourrait exister dans chaque cas (la non-implantation, l’avortement ou un enfant avec un syndrome ou une malformation). À ce jour, concernant tous les embryons en mosaïque qui ont été transférés au niveau mondial, la naissance d’aucun enfant avec des problèmes liés à un mosaïcisme diagnostiqué dans l’embryon n’a été rapportée.
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Recommandations du PGDIS
La Société internationale de diagnostic génétique préimplantatoire (Preimplantation Genetic Diagnosis International Society / PGDIS) conseille de réaliser une amniocentèse pour confirmer que le caryotype du fœtus soit normal, ou tout au moins un dépistage prénatal non invasif (NIPT, par ses sigles en anglais).
Transfert d'Embryons en Mosaïque
En vue du transfert des embryons en mosaïque, ces embryons doivent être pris en compte pour être transférés uniquement dans le cas où il n’existerait pas d’embryons normaux.
Risque Récurrent
Le risque récurrent de mosaïcisme est inconnu ; le mosaïcisme gonadique doit être envisagé, en particulier dans les situations où un enfant présente une trisomie non mosaïque pour un chromosome spécifique.
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