Les anomalies génétiques, telles que la trisomie, et les cardiopathies congénitales (CC) représentent des défis significatifs en matière de diagnostic prénatal et de prise en charge. Cet article explore les avancées et les limites du dépistage et du diagnostic prénatal, les implications cliniques de diverses anomalies génétiques, et les perspectives offertes par les nouvelles technologies.
Prévalence et Etiologie des Cardiopathies Congénitales
Les cardiopathies congénitales (CC) sont les malformations les plus fréquemment détectées en anténatal, affectant environ 1 % des nouveau-nés. Bien que souvent isolées et multifactorielles, une cause génétique est identifiée dans environ 40 % des cas, incluant des aneuploïdies, des variations du nombre de copies (CNV) ou des anomalies monogéniques. Certaines de ces anomalies peuvent entraîner une atteinte multi-systémique et/ou développementale.
Importance du Diagnostic Génétique Prénatal
L'identification d'une étiologie génétique en prénatal est essentielle pour clarifier le pronostic, orienter la prise en charge postnatale et préciser le conseil génétique. Une étude menée au CHU Sainte-Justine a évalué la performance des tests génétiques prénataux basés sur le phénotype pour identifier les cas où une étiologie syndromique est en cause, et a comparé le phénotype pré et post-natal en vue d'optimiser les tests proposés et le conseil en prénatal.
Méthodologie de l'étude
Une analyse rétrospective de 200 dossiers de patientes référées entre 2017 et 2018 pour une suspicion de CC fœtale a été réalisée. Après exclusion des cas avec échocardiographie normale ou anomalies mineures non pertinentes, 152 dossiers ont été inclus. Tous les cas ont bénéficié d'une évaluation génétique avec proposition de tests incluant QF-PCR ou FISH, CGH et, dans un tiers des cas, des analyses moléculaires ciblées.
Résultats de l'évaluation génétique
Le taux de diagnostic global était de 10 % d'aneuploïdies (3,9% isolées (CCI) et 17,7% non isolées (CCNI)), 5 % de CNV (2,6% CCI et 8% CCNI), et 3,6 % de causes monogéniques (0% CCI et 8% CCNI). À la révision des données post-natales, 23 % des enfants avaient une atteinte neurodéveloppementale significative, dont 17,5 % parmi ceux considérés comme isolés en prénatal. De plus, 39 % des cas jugés isolés en prénatal se sont révélés syndromiques en post-natal et 19 % présentaient une atteinte extra-cardiaque sévère non détectée à l'échographie (incluant un retard développemental modéré-sévère).
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Limites du phénotypage anténatal
Ces résultats soulignent les limites du phénotypage anténatal et la nécessité d'un conseil prénatal nuancé, même en présence d'une CC isolée. Ils mettent également en évidence la nécessité d'un suivi des nouveau-nés avec CC vu le risque d'autres anomalies associées, notamment du neurodéveloppement pouvant être secondaire à la CC elle-même ou indicatrice d'un syndrome génétique sous-jacent.
Rendement diagnostique des tests moléculaires
Le rendement diagnostique global de 3,6 % des tests moléculaires dans cette étude est inférieur à celui rapporté dans la littérature (10-35 % par exome), possiblement en raison d'un échantillon trop petit, ou d'un sous-diagnostic lié à un défaut référence en génétique en post-natal ou à des tests moléculaires trop ciblés. Toutefois, aucun diagnostic n'a été posé en post-natal qui aurait été manqué en prénatal.
Diagnostic Préimplantatoire et Prénatal pour les Maladies Cardiaques Héréditaires
Les maladies cardiaques héréditaires, qu'il s'agisse de cardiomyopathies ou de troubles isolés du rythme ou de la conduction, exposent à un risque de mort subite et/ou d'insuffisance cardiaque. Leur transmission génétique, très majoritairement autosomique dominante, confronte les couples porteurs à des choix complexes en matière de projet parental. Le diagnostic prénatal (DPN) et le diagnostic pré-implantatoire (DPI) constituent deux options médicales permettant de prévenir la transmission de ces pathologies.
Analyse des données nationales
Une analyse rétrospective des données nationales collectées par l'Agence de la biomédecine a été réalisée. Les données étudiées s'étendent de 2009 à 2023 pour le DPN et de 2013 à 2023 pour le DPI. Les évolutions temporelles du recours à ces techniques ont été analysées par un modèle de régression de Poisson.
Evolution du recours au DPN et DPI
Entre 2009 et 2023, 59 DPN ont été réalisés pour une maladie cardiaque isolée (moyenne 3,9/an), dont 39 % ont révélé que le fœtus était porteur. Toutes les grossesses avec un fœtus porteur identifié ont été suivies d'une interruption médicale de grossesse jusqu'en 2018, dernière année à laquelle cette donnée a été rapportée. Une augmentation moyenne de 19,5 % par an du recours au DPN a été observée (p < 0,000001). Concernant le DPI, 91 demandes ont été déposées entre 2013 et 2023, dont 58 acceptées (moyenne 5,3/an, taux d'acceptation ~68%). L'analyse statistique révèle une augmentation annuelle moyenne de 11,8 % des demandes acceptées (p=0,010). La part des DPN et DPI réalisés dans un contexte de maladie cardiaque isolée parmi l'ensemble des indications comprenant une atteinte cardiaque a montré une légère tendance à l'augmentation au cours du temps.
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Evaluation nationale du recours au DPN et DPI
Cette étude constitue la plus large évaluation nationale du recours au DPN et au DPI dans le cadre des maladies cardiaques héréditaires isolées. Les résultats montrent des nombres absolus faibles au regard de la prévalence élevée des maladies cardiaques héréditaires, mais une augmentation significative de leur pratique au cours des dernières années.
Diagnostic Préimplantatoire : Expérience du Centre de Strasbourg
Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est autorisé en France depuis 1994. Le centre de DPI de Strasbourg a été l'un des premiers à débuter cette activité en 1999. Aujourd'hui, 5 centres sont autorisés par l'agence de la biomédecine. La loi française réglemente strictement le DPI qui ne peut rechercher que l'anomalie héritée des parents, ou d'un ascendant immédiat, qu'elle soit moléculaire ou cytogénétique.
Adaptation aux défis techniques et légaux
Au cours des années, le centre de Strasbourg a dû s'adapter à de nombreux changements et défis techniques et légaux. L'organisation et l'activité de DPI ont pu progresser grâce aux évolutions scientifiques en embryologie et en génétique. Plus de 400 tests PCR (polymerase chain reaction) spécifiques pour 176 maladies monogéniques différentes et plus de 300 tests FISH (fluorescence in situ hybridization) pour des réarrangements chromosomiques variés ou sexage (pour les maladies liées à l'X) ont été validés.
Activité du centre de Strasbourg
Entre octobre 1999 et octobre 2024, 2909 dossiers ont été ouverts (67% pour les indications moléculaires, 32% pour les indications chromosomiques et 1% pour indications mixtes), 3424 cycles ont débuté aboutissants à 3210 ponctions d'ovocytes (38 000 ovocytes ponctionnés) et 2740 biopsies (14 312 embryons).
Marqueurs Sériques Maternels et Dépistage des Anomalies Chromosomiques
Aujourd'hui, les marqueurs sériques maternels (MSM) sont utilisés en première intention dans de nombreux pays pour le dépistage des anomalies chromosomiques fœtales. Une étude rétrospective portant sur 90 patientes ayant consulté au service de génétique de l'Hôpital Charles Nicolle de Tunis pour des MSM pathologiques entre Janvier 2025 et Avril 2025 a été menée. Toutes les patientes ont eu un prélèvement de liquide amniotique avec étude de caryotype fœtal.
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Résultats de l'étude à Tunis
Les 90 patientes âgées de 23 à 45 ans [moyenne=39ans] sont adressées pour amniocentèse. 47 avaient bénéficié d'un dépistage T1 (11SA+2j-13SA+6j) et 43 d'un dépistage T2 (14SA+2j-19SA+1j). Les patientes ont été réparti en 3 groupes selon la valeur estimée du risque de T21 au MSM : groupe 1 avec un risque >1/50 fait de 35 patientes, groupe 2 avec un risque entre 1/51 et 1/250 fait de 52 patients et groupe 3 avec un risque entre 1/251-1/1000 fait de 3 patientes. Une anomalie de structure, une microdélétion 3q22.33q24 (10,8 Mb) découverte devant un risque biochimique T1=1/118 et combiné à 1/684 avec une PAPP-A basse (0,33 MoM) a été rapportée. Le taux global de faux positifs atteignait 93,3 %.
Optimisation des seuils de risque
En Tunisie, l'absence d'un accès large au DPNI impose l'optimisation des seuils de risque des MSM pour l'indication de l'étude du caryotype fœtal et l'insistance sur l'approche combinée (échographie + MSM). Par ailleurs, des MSM anormaux avec caryotype normal doivent alerter sur la possibilité d'autres anomalies.
Tests Non Invasifs et Trisomie 21
En France, il est recommandé de proposer un prélèvement invasif aux femmes ayant un risque combiné au 1er trimestre supérieur à 1/50 pour la trisomie 21. Toutefois, avec l'émergence des tests non invasifs reposant sur l'analyse de l'ADN libre circulant du génome entier, la place des examens invasifs dans cette population à haut risque est désormais discutée.
Etude rétrospective sur le dépistage de la Trisomie 21
Il s'agit d'une étude rétrospective comprenant 163 femmes ayant un dépistage combiné de la trisomie 21 au 1er trimestre à un haut risque (>1/50) sans hyper clarté nucale ni anomalie échographique au 1er trimestre, et qui ont bénéficié d'un prélèvement invasif avec une CGH array à la maternité de Necker Enfants Malades entre 2017 et 2023. L'étude a consisté dans un premier temps à répertorier les anomalies chromosomiques identifiées par CGH array dans cette population, puis à analyser les facteurs biologiques et échographiques associées à un déséquilibre génomique par un test de Wilcoxon.
Anomalies chromosomiques identifiées
Des anomalies chromosomiques ont été identifiées dans 23 % des cas (38/163) : 27 trisomies 21, 6 autres aneuploïdies (2 trisomies 18, 2 trisomies 16 et 1 trisomie 22 en mosaïque, 1 monosomie X en mosaïque), 2 aneuploïdies placentaires confinées au placenta (1 trisomie 13 et 1 trisomie 22), 2 CNV de classe 2 (probablement bénin) et 1 CNV de classe 5 (pathogène). Toutes les anomalies de mauvais pronostic sur le plan neuro-développemental auraient pu théoriquement être détectées par le test non invasif.
Tests ADN libre circulant comme alternative
Les anomalies chromosomiques, autres que la trisomie 21, détectées par ACPA chez les femmes ayant un risque élevé isolé au dépistage non invasif sont rares et hétérogènes. Bien qu'elles ne soient pas toutes détectables par l'ADN libre circulant génome entier, toutes les anomalies de mauvais pronostic sur le plan neurodéveloppemental auraient été théoriquement dépistées selon les résultats de notre étude. De ce fait, les tests d'ADN libre circulant génome entier pourraient être une alternative à l'analyse par ACPA chez les femmes dont les grossesses sont à haut risque isolé de T21.
Syndrome Blépharochéilodonte
Le syndrome blépharochéilodonte (BCDS) est une maladie rare et multisystémique, caractérisée par une fente labiale et/ou palatine (CLP), des anomalies des paupières et dentaires. Il est lié à des variants pathogènes hétérozygotes identifiés dans deux gènes : CDH1, codant pour l'E-cadhérine, protéine clé de l'adhésion épithéliale, et CTNND1, codant pour la p120-caténine, régulateur jonctionnel. Ces protéines interviennent dans la cohésion, la polarité et la morphogenèse épithéliale.
Collaboration Européenne et Caractéristiques du BCDS
Une collaboration européenne a permis de rassembler 25 cas, dont 13 porteurs d'un variant de CDH1 et 12 de CTNND1. Des anomalies prénatales ont été observées dans 58 % des cas, le plus souvent des CLP. Le BCDS lié à CDH1 se caractérisait plus souvent par des anomalies craniofaciales, parfois associées à une hypothyroïdie congénitale et une imperforation anale. Un cas de cancer gastrique diffus est décrit chez une patiente. Le BCDS lié à CTNND1 se présentait plus fréquemment sous forme de syndrome polymalformatif avec des anomalies extracraniofaciales, sans cas de cancer rapporté dans notre cohorte. Une pénétrance incomplète et une expressivité variable ont été observées, sans corrélation génotype- phénotype identifiée.
Implications Cliniques
Les formes de BCDS liées à CDH1 et CTNND1 représentent des syndromes proches mais distincts. Nos résultats soutiennent la réalisation d'un exome prénatal en cas de CLP. Ils recommandent un dépistage systématique d'un trouble thyroïdien à la naissance, associé à un bilan cardiaque, une échographie abdominale et un examen clinique pelvien approfondi.
Syndrome Nail-Patella
Le syndrome Nail-Patella (NPS) est une maladie rare causée par l'haploinsuffisance ou la perte de fonction du gène LMX1B, caractérisée principalement par des anomalies squelettiques, une atteinte rénale et ophtalmologique, avec une expressivité variable. Le pronostic fonctionnel est principalement lié à l'importance de l'hypoplasie/aplasie de la patella, tandis que le développement d'une atteinte glomérulaire chez 20-50% des patients peut conduire à l'insuffisance rénale.
Anomalies du Génome Non Codant
Des recommandations de surveillance multidisciplinaire régulière ont été publiées en 2020 dans le cadre du Protocole National de Diagnostic et de Soins. Nous rapportons quatre familles atteintes de NPS en lien avec des anomalies du génome non codant identifiées par séquençage haut-débit, et confirmées par des techniques de cytogénétique ou biologie moléculaires conventionnelles. Nous décrivons les éléments cis-régulateurs (CRE) tissu-spécifiques et diverses anomalies moléculaires au locus de LMX1B : une délétion de CRE, deux variations structurales perturbant l'interaction CRE-promoteur et un variant du 5'UTR responsable d'une diminution de l'expression due à un cadre de lecture ouvert (ORF) en amont.
Impact des Mécanismes Moléculaires
Ces données associées à la revue de la littérature récente montrent que les mécanismes moléculaires concernant le génome non codant peuvent avoir un impact tissu-spécifique sur l'expression du gène, à l'origine de formes incomplètes du syndrome, mais également modifier son mode héréditaire classique. Alors qu'environ 95 % des individus atteints de NPS sont porteurs de variants pathogènes hétérozygotes dans les régions codantes du gène LMX1B, des altérations non codantes expliquent l'impasse diagnostique dans les autres cas.
Variants Pathogènes de RNU4ATAC et Syndromes Associés
En 2011, des variants pathogènes bi-alléliques de RNU4ATAC, ont été identifiés chez des patients atteints de nanisme microcéphalique ostéodysplasique primordial de type 1 (MOPD1), ou syndrome de Taybi-Linder (TALS). Par la suite, des mutations de ce gène ont également été associées aux syndromes de Roifman (RFMN) et de Lowry-Wood (LWS), ainsi qu'à une forme chevauchante avec une ciliopathie, le syndrome de Joubert. Ces pathologies rares se caractérisent, à des degrés variables, par une microcéphalie, une déficience intellectuelle, un retard de croissance, une dysplasie osseuse, des anomalies oculaires et une immunodéficience.
Fonction du Gène RNU4ATAC
Le gène RNU4ATAC est transcrit en un petit ARN nucléaire, U4atac, composant du splicéosome mineur, responsable de l'épissage d'environ 1% des introns du génome humain, appelés introns mineurs. Grâce à un appel à collaboration national (AnDDI-Rares) et européen (ERN-ITHACA), nous avons identifié 67 nouveaux patients et 17 nouveaux variants. Certains patients présentent des phénotypes atténués ou atypiques, parfois associés à de nouveaux variants.
Analyse RNA-seq
Afin d'étudier les niveaux de rétention d'introns mineurs et de confirmer la pathogénicité de ces variants, une analyse short-read bulk RNA-seq a été réalisée à partir de lignées lymphoblastoïdes dérivées de 9 de ces nouveaux patients, dont 7 présentent une forme atténuée ou atypique, ainsi que de leurs contrôles appariés.
Syndrome de Goltz (Hypoplasie dermique en aires)
Le gène PORCN est responsable du syndrome de Goltz ou Hypoplasie dermique en aires (MIM 305600). Ce syndrome rare se caractérise par un spectre d'anomalies du développement associant une atteinte cutanée caractéristique, des anomalies oculaires, squelettiques, dentaires et des extrémités ainsi qu'une asymétrie. De transmission autosomique dominante liée à l'X, le syndrome de Goltz est considéré comme létal in utero chez les hommes, sauf très rarement en présence d'un variant de novo en mosaïque. Seuls quatre enfants de sexe masculin (issus de deux familles) porteurs d'un variant hémizygote du gène PORCN ont été rapportés dans la littérature.
Inclusion et Représentation : Sofia Jirau et la Trisomie 21
La marque de lingerie américaine vient de recruter plusieurs mannequins qui jusqu'ici n'entraient pas dans ses canons très stéréotypés, dont Sofia Jirau. Une consécration pour la top, mais surtout le fruit de plusieurs années de travail. Jamais dans l'histoire de la mode une jeune femme atteinte du syndrome de Down, autrement dit de trisomie 21, n'était parvenu à se faire une telle place : Sofia Jirau, 24 ans, est désormais l'égérie officielle d'une grande marque de lingerie, Victoria's Secret. Une première qui est le fruit de plusieurs années de travail, de contacts, et d'application d'une devise bien précise, celle qu'elle répète à tous ceux qu'elle croise : "no limits", pas de limites, jamais, nulle part.
Sofia Jirau : Inspiration et Défis
Sur Instagram, Sofia Jirau s'est félicitée d'en avoir encore repoussée une. À l'appui, une photo d'elle, en noir et blanc, posant fière et droite avec la nouvelle collection de sous-vêtements de la marque américaine. Sofia Jirau est une briseuse de plafond de verre, une inspiration pour les personnes atteintes de trisomie 21, 60 000 rien qu'en France, mais elle défie surtout ceux qui ont des idées arrêtées sur cette anomalie génétique. "Mon message à tous, dit-elle à la chaine NBC, c'est que nous, porteur du syndrome de Down, nous pouvons travailler dur, décrocher un poste et même créer des entreprises, dites-vous bien qu'il n'y a rien qu'on ne puisse faire, car nous rêvons et nous n'avons pas de limites."
Gamétogénèse In Vitro et Embryons Humains
Une équipe de l'Oregon Health and Science University (OHSU), dirigée par Shoukrat Mitalipov, a l'intention de fabriquer des embryons humains in vitro, au moyen de la gamétogénèse in vitro. Pour l'heure, leurs travaux portent sur des souris. Dans une étude peu commentée de janvier dernier, ils expliquent avoir fait naitre trois souriceaux à partir d'une cellule de peau et d'un ovocyte. La première étape consistait à appliquer la technique de clonage: retrait du matériel génétique de l'ovocyte, remplacé par celui de la cellule de peau. Ils ont ensuite mis cet ovocyte en culture dans un milieu spécifique pour qu'il « perde » la moitié de ses chromosomes.
Cadre Légal aux Etats-Unis
Aux Etats-Unis, aucune loi fédérale n'interdit ce type d'expérience, chez l'animal ou chez l'homme. En revanche, le Congrès a interdit « à toute recherche qui crée, détruit ou nuit sciemment aux embryons humains de recevoir un financement fédéral ».