Les muscles sont des organes chargés de convertir l’énergie chimique en énergie mécanique, permettant à l’organisme d’effectuer la contraction. Ils sont constitués de différents types de cellules musculaires.
Les Composants Cellulaires de la Contraction Musculaire
Les Filaments d'Actine
L’actine monomérique (ou actine G pour Globulaire) est une molécule globulaire de 42 kDa pouvant polymériser pour former des filaments (actine F pour Filamenteuse). Les filaments d’actine sont composés de deux chaînes linéaires qui s’enroulent l’une autour de l’autre pour former une double hélice. La tropomyosine est une protéine allongée homodiégétique ou hétérodimèrique, chaque monomère étant constitué de 284 acides aminés adoptant une structure en hélice alpha s’enroulant l’une autour de l’autre pour former une super-hélice. Elle va se lier à l’actine en se logeant au creux des sillons de la double hélice formée par l’actine. À chaque extrémité d’une molécule de tropomyosine, soit un intervalle correspondant à 7 molécules d’actine, une molécule de troponine vient se lier avec la tropomyosine. La troponine est une molécule composée de 3 chaînes respectivement dénommées troponine-T, troponine-I et troponine-C.
Les Filaments de Myosine
La myosine II est une molécule allongée de 2 × 240 kDa composée de deux chaînes lourdes (environ 200 kDa chacune) et de quatre chaînes légères (environ 20 kDa chacune). Chaque chaîne lourde est constituée d’une queue C-terminale allongée et fibrillaire en hélice alpha, d’une tête globulaire N-terminale enzymatique à activité ATPasique associée à deux chaînes légères, et d’un domaine cervical déformable reliant les deux extrémités. Tête globulaire et partie cervicale forment la méromyosine lourde, la partie fibrillaire caudale formant la méromyosine légère. Les queues allongées de deux chaînes lourdes de myosine s’enroulent l’une autour de l’autre en une superhélice, les deux têtes globulaires se trouvant côte à côte. Plusieurs centaines de molécules de myosine II s’assemblent pour former un filament épais. Les parties caudales de ces molécules sont rassemblées parallèlement. Les têtes globulaires dépassent en périphérie de ce filament et sont donc disponibles pour pouvoir se fixer aux filaments d’actine. Les molécules de myosine étant disposées en deux groupes tête-bêche, la partie centrale du filament (correspondant à la strie M) est dénudée, c’est-à-dire dépourvue de tête globulaire.
Le Couplage Excitation-Contraction
L’évènement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d’environ 0,1 μmol.L-1. Lors d’une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu’à 0,1 mmol.L -1 soit une augmentation d’un facteur 1000. Le couplage excitation - contraction correspond aux mécanismes permettant cette forte augmentation. L’arrivée d’un potentiel d’action dans la terminaison nerveuse d’un neurone moteur déclenche la libération du neuromédiateur (de l’acétylcholine) dans la fente synaptique. Après diffusion dans l’espace inter synaptique, l’acétylcholine va se lier à son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Celui-ci est un récepteur canal cationique ouvert par la présence de son ligand. Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire. Le potentiel de plaque excitateur ainsi généré va provoquer la naissance d’une vague de dépolarisation propagée sur tout le sarcolemme (membrane plasmique musculaire) correspondant à un potentiel d’action musculaire. Cette propagation est due à l’ouverture de canaux sodiques et calciques voltages dépendants selon un décours temporel précis. Les canaux calciques impliqués sont les canaux de type L, également appelés récepteurs aux dihydropyridines (DHPR), qui ont comme caractéristique d’être à inactivation lente (d’où le nom de canaux de type L, pour Late). Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre au cœur de la cellule par l’intermédiaire des tubules transverses. Or, ceux-ci sont au voisinage immédiat des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique au niveau des triades : les deux membranes sont distantes d’environ 15 nm. Dans la membrane des citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules transverses. La dépolarisation de la membrane et l’augmentation de la concentration intracellulaire en calcium, due à l’ouverture des DHPR, va entraîner l’ouverture du RyR. Ce couplage, dont on ne connaît pas encore toutes les subtilités, fait intervenir une interaction directe entre le DHPR activé par la dépolarisation de la membrane et le RyR. Cette interaction, va entraîner l’ouverture du RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l’ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l’ouverture du RyR. Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké à des concentrations pouvant atteindre 1 mmol.L-1. Il est en particulier lié à la calséquestrine, une protéine soluble spécifiquement localisée dans les citernes terminales du réticulum sarcoplasmique, qui est capable de lier à basse affinité un nombre important d’ions calcium (50 ions calcium par molécule de calséquestrine). Or, calséquestrine et RyR sont reliés par de la triadine, une protéine soluble. Cette organisation permet un stockage local d’importantes quantités de calcium.
Mécanisme de Contraction
La contraction musculaire correspond à un raccourcissement des sarcomères dû au glissement relatif des filaments d’actine et de myosine : les deux disques Z délimitant un sarcomère se rapprochent l’un de l’autre. Ce phénomène se produisant simultanément pour tous les sarcomères de la cellule, il en résulte un raccourcissement global de la cellule musculaire selon l’axe longitudinal. Lorsque la troponine C n’est pas liée à du calcium (et en présence de troponine T et de tropomyosine), la troponine I inhibe l’interaction actine-myosine en faisant occuper par la tropomyosine le site d’interaction de la myosine situé sur l’actine. La liaison de calcium sur la troponine C entraîne un changement de conformation de la troponine, ce qui déplace légèrement la tropomyosine qui lui est liée, démasquant ainsi les sites de liaison actine-myosine. La suite des évènements peut, en première approximation, être découpée en quatre étapes. Au repos, la myosine est couplée à de l’ADP et du phosphate inorganique (Pi). Le départ du phosphate inorganique, puis de l’ADP, va stabiliser la liaison actine-myosine et entraîner un changement de conformation de la myosine. L’angle que fait la tête de myosine avec la queue allongée va diminuer de 90° à 45°. Myosine et actine étant liées, ce changement de conformation va entraîner un mouvement relatif entre filaments fins et filaments épais. Enfin l’hydrolyse de cet ATP en ADP + Pi entraîne un changement de conformation de la myosine : l’angle formé par la tête et la queue de myosine revient à sa valeur initiale. Le raccourcissement des sarcomères est du à un cycle de liaison-dissociation entre actine myosine associé à des changements de conformation de la myosine. Ce cycle peut se reproduire aussi longtemps que la concentration en calcium reste élevée. A chaque fois, la myosine se fixe une peu plus près de l’extrémité « plus » du filament d’actine, c’est-à-dire plus près du disque Z. Comme la même chose se produit à l’autre extrémité du filament de myosine, les deux disques Z se rapprochent, ce qui correspond à un raccourcissement du sarcomère.
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Cinétique de Liaison Actine-Myosine
Cette présentation, très linéaire, nécessite d’être étoffée par quelques précisions d’ordre cinétique. Dans le modèle décrit dans le paragraphe précédent, ces configurations se succèdent dans l’ordre suivant. Au repos, la myosine ne peut pas être liée à l’actine en raison de l’action inhibitrice de la troponine I. Les seules configurations possibles sont donc celles représentées sur la ligne du bas de la figure 8. On constate que la dissociation de l’ATP (pour donner M) de même que celle du Pi (pour donner M-ADP) sont peu fréquentes (petite flèche). En présence de calcium, la liaison actine-myosine devient possible. Mais, d’après les cinétiques présentées sur la figure 8, on constate que cette association est rapidement réversible en présence d’ATP (M-ATP ‹-› A-M-ATP) ou d’ADP+Pi (M-ADP-Pi ‹-› A-M-ATP-Pi). On constate également que l’hydrolyse de l’ATP est également rapidement réversible (que la myosine soit liée à l’actine ou non). En revanche, si le Pi se dissocie (pour donner majoritairement A-M-ADP, le Pi se dissociant lentement de la myosine seule), il n’y a pas de retour possible (pas de flèche). En conséquence, c’est le départ du Pi qui stabilise la liaison actine-myosine. De même, en présence ou en absence d’ADP, il est peu probable que la liaison actine-myosine se dissocie (petites flèches). L’évolution majoritaire et rapide (grande flèche) consiste en l’arrivée d’un ATP (A-M-ATP), la réaction inverse étant très peu probable. En résumé, la suite linéaire d’évènements généralement présentée.
La Relaxation Musculaire
L’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire ne dure que quelques millisecondes. On estime que le temps nécessaire pour ramener le taux de calcium intracellulaire à sa valeur de repos est de l’ordre de 30 ms. La concentration en calcium diminuant, on a dissociation du calcium lié à la troponine C, ceci entraînant le rétablissement de l’inhibition exercée par la troponine I sur la liaison actine-myosine.
Recaptage du Calcium
Un élément clé de la relaxation est le recaptage du Ca2+ par le réticulum sarco-endoplasmique via les SERCAs (pompes Ca2+ ATPase). Les SERCAs transportent deux ions Ca2+ par ATP hydrolysé. L'activité des SERCAs est modulée par le phospholambane (PLB), une protéine qui, lorsqu'elle est phosphorylée par des kinases (PKA ou PKG), lève son inhibition sur les SERCAs, favorisant ainsi le recaptage du calcium dans le réticulum.
Autres Mécanismes de Transport du Calcium
Outre les SERCAs, d'autres mécanismes contribuent à la baisse du Ca2+ intracellulaire, notamment l'ATPase de la membrane plasmique et l'échangeur Na+/Ca2+.
Contraction du Muscle Lisse
Les muscles lisses sont des organes qui contiennent un grand nombre de CML (cellules musculaires lisses). Les CML sont impliquées dans des fonctions qui réclament des contractions prolongées. La contraction des CML est contrôlée par le système nerveux autonome (neurovégétatif) et par le système hormonal. Les CML sont capables de rester contractées en absence de Ca2+, maintenant ainsi un état semi-contracté appelé "tonus" musculaire.
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Sensibilisation au Calcium
Les CML présentent un phénomène dit de sensibilisation au calcium, ce qui signifie qu'elles peuvent se contracter à un plus faible taux de Ca2+ intracellulaire. Ce phénomène permet une régulation fine de la force contractile de la cellule.
Mécanismes d'Initiation de la Contraction des CMLV
Les mécanismes d’initiation de la contraction dans les CMLV (cellules musculaires lisses vasculaires) sont complexes et dépendent du mode d’initiation de la contraction. L'entrée de Ca2+ extracellulaire est permise par l'ouverture de canaux calciques voltage dépendants. Les canaux calciques voltage dépendants comprennent les types L, T, N, Q et P. L'ouverture de ces canaux est rapide (20 à 60 ms) pour les canaux de type L et T, et plus lente (plus de 600 ms) pour les canaux de type N. L'activation de ces canaux est dépendante de la concentration en Ca2+ et de la dépolarisation de la membrane. Une dépolarisation de membrane peut apparaître secondairement à l'activation de récepteurs couplés à la PLCβ et à la production d'IP3. L'IP3 va ensuite agir sur les récepteurs IP3 localisés sur le réticulum endoplasmique pour déclencher une rapide sortie du calcium du réticulum.
Rôle de la PKC
L'activation de la protéine kinase C (PKC) joue un rôle important dans la régulation de l'appareil contractile, notamment en activant la phosphorylation de la MLC (Myosin Light Chain).
Rôle de la MLCP
La MLCP (Myosin Light Chain Phosphatase) est une phosphatase qui déphosphoryle la myosine, entraînant ainsi la relaxation. L'activité de la MLCP est régulée par diverses protéines, dont CPI-17 et la kinase Rho associée à Rho (ROK).
Rôle de l'Acide Arachidonique
L'acide arachidonique (AA) peut activer l'appareil contractile, notamment en activant la PKC. La production d'AA est stimulée par l'activation de la phospholipase A2 (PLA2).
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Vasodilatation
La vasodilatation est un processus qui entraîne une diminution du tonus vasculaire. Elle peut être induite par des vasodilatateurs qui vont diminuer le taux de Ca2+ intracellulaire et activer la MLCP.
Muscle Cardiaque
L’ultrastructure du muscle cardiaque est similaire à celle du muscle strié squelettique, ainsi que le mécanisme de la contraction contrôlée par le calcium. On trouve dans le muscle cardiaque, des canaux différents de ceux trouvés dans le muscle squelettique, aussi bien dans la membrane sarcolemmale que dans le réticulum sarcoplasmique. Dans la membrane sarcolemmale des cellules pace-maker, cellules localisées dans le centre générateur des battements cardiaques, on trouve un canal très particulier dit canal de fuite. Ce canal n’est jamais complètement fermé, même si sa conductance est faible, de sorte qu’il laisse en permanence échapper des ions K+ et entrer des ions Na+. Cette fuite entraîne une dépolarisation lente de la membrane plasmique. Lorsque la différence de potentiel transmembranaire passe la valeur seuil d’activation des canaux voltage-dépendants responsables du potentiel d’action, ces canaux vont s’ouvrir, provoquant l’apparition d’un potentiel d’action classique, mais sans intervention d’un neurone excitateur. Bien sur, il faut que ce potentiel d’action soit transmis aux autres cellules musculaires cardiaques. La vague de dépolarisation suit un trajet bien précis. Prenant naissance dans le nœud sinusal localisé au niveau de l’oreillette droite près de l’abouchement de la veine cave supérieure, elle se propage dans tout le myocarde, des oreillettes jusqu’au nœud auriculoventriculaire situé à la jonction oreillettes-ventricules. Après un court délai, cette vague de dépolarisation va se propager le long du septum auriculoventriculaire via le tronc du faisceau de Hiss, la branche droite et la branche gauche, les fibres de Purkinje, et enfin dans tout le myocarde ventriculaire à travers les cellules musculaires. On trouve dans les cardiomyocytes des isoformes spécifiques du RyR (RyR2 au lieu de RyR1 dans le muscle squelettique) et du DHPR. Leur organisation spatiale en est modifiée, la principale différence étant que ces deux canaux ne sont plus en interaction directe (même s’ils restent à proximité). La vague de dépolarisation qui parcours la membrane plasmique ouvre les DHPR. Des ions calcium extracellulaires entrent dans la cellule, provoquant une petite augmentation de la concentration intracellulaire en calcium. Cette augmentation va directement agir sur les RyR2, entraînant leur ouverture et la libération massive des ions calcium stockés dans le réticulum sarcoplasmique. Ce mécanisme est appelé « Calcium-Induced Calcium Release » pour « libération du calcium induite par le calcium ». Dans le mécanisme assurant la contraction musculaire, l’élément clef de la régulation est l’ion calcium.
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