Introduction
L'hydrate de chloral est un sédatif qui a été utilisé chez l'enfant, principalement en dose unique, comme prémédication avant des actes d'imagerie, des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) à l'hôpital, ou d'autres procédures nécessitant une sédation. En France, son utilisation était encadrée par des Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) nominatives (Nervifene®) ou via des préparations magistrales ou hospitalières. Cependant, en raison de préoccupations concernant son potentiel cancérigène, son utilisation a été remise en question et a fait l'objet de restrictions.
Contexte Réglementaire et Réévaluation du Rapport Bénéfice/Risque
Dès mars 2000, l'Afssaps (devenue ANSM) avait demandé aux laboratoires de retirer l’Hydrate de Chloral de leurs spécialités. Cette décision était motivée par des résultats expérimentaux suggérant un effet mutagène et cancérigène chez l'animal. Bien qu'aucune pathologie tumorale secondaire à son administration n'ait été rapportée à ce jour chez l'homme, ces résultats expérimentaux imposent la prudence.
En décembre 2014, une nouvelle évaluation des données disponibles a amené le CIRC (Centre International de recherche sur le Cancer) à classer l’hydrate de chloral comme "probablement cancérigène" pour l’homme, bien que son mécanisme d’action génotoxique et cancérogène ne soit pas entièrement élucidé.
Suite à ce reclassement, l'ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) a entrepris en 2015 une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l'hydrate de chloral, en tenant compte des données de sécurité à court et à long terme. Cette réévaluation a inclus un état des lieux des pratiques cliniques en France et en Europe, ainsi qu'une consultation des sociétés savantes concernées. En mars 2015, l'ANSM a informé les établissements de santé de sa décision de suspendre la délivrance des ATU de Nervifene®.
Indications Restreintes et Alternatives Thérapeutiques
Compte tenu du risque cancérogène potentiel de l'hydrate de chloral, l'ANSM a recommandé que son utilisation soit strictement réservée aux situations où la réalisation d'un examen dans de bonnes conditions est indispensable au diagnostic et à la prise en charge médicale d'enfants atteints de pathologies graves. Le recours à l’hydrate de chloral doit être mentionné dans le dossier médical de l’enfant.
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Face à ces restrictions, des alternatives à l'hydrate de chloral ont été explorées. Un exemple est l'utilisation de suppositoires de pentobarbital comme prémédication. Une étude a été menée sur 37 enfants ayant reçu du pentobarbital comme prémédication, principalement pour des IRM (92%) et des scanners (8%). Les résultats ont montré un délai d'endormissement moyen de 62 minutes, avec une qualité de sommeil jugée mauvaise pour 70% des enfants ayant réussi à s'endormir. L'examen a pu être réalisé pour 34 enfants, mais deux cas d'agitation ont été signalés, conduisant à une déclaration au Centre Régional de Pharmacovigilance.
Depuis juillet 2015, l’hydrate de chloral est à nouveau disponible sous forme d’ATU nominative et a été réintroduit dans les protocoles avec des restrictions d’utilisations : IRM, enfant > 6 mois, étant donnée l’efficacité discutable des suppositoires de pentobarbital. Les protocoles de prémédication pour scanners et les IRM des enfants de moins de 6 mois intègrent toujours l’utilisation du pentobarbital.
Posologie et Mode d'Administration
La posologie de l'hydrate de chloral est généralement de 50 à 75 mg/kg en une seule dose. Si une deuxième dose est nécessaire après 30 minutes, il ne faut jamais dépasser une dose totale de 75 mg/kg ou de 2 000 mg. La voie d'administration peut être orale ou rectale.
Surveillance et Précautions
L'administration d'hydrate de chloral nécessite une surveillance assurée par un personnel entraîné. Afin d'éviter une fausse route, l'enfant doit être à jeun depuis au moins 3 heures. Le rythme cardiaque et respiratoire, la saturation en oxygène, la coloration et l'évolution clinique de l'enfant doivent être surveillés en continu dès la prise du produit, et pendant toute la période d'endormissement jusqu'au réveil complet. L'enfant ne doit être rendu à ses parents ou transféré dans son service d'origine que lorsqu'il est réveillé.
Pharmacocinétique et Pharmacodynamie
L'hydrate de chloral est rapidement absorbé par voie orale ou rectale, avec un temps de latence de 15 à 20 minutes. Il est largement distribué dans le corps et est métabolisé en trichloroéthanol (actif comme hypnotique) et en acide trichloroacétique, dans les érythrocytes, le foie et d'autres tissus. Il est excrété en partie dans les urines sous forme de trichloroéthanol et de son glucuronide l'acide urochloralique, et en tant qu'acide trichloroacétique. Une fraction d'hydrate de chloral est excrétée dans la bile. Le trichloroéthanol a une demi-vie plasmatique de l'ordre de 8 heures chez l'adulte. L'effet de l'hydrate de chloral est sédatif à faibles doses et hypnotique à fortes doses.
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Effets Indésirables et Risques
Outre le risque de cancer évoqué précédemment, l'hydrate de chloral présente d'autres risques potentiels. Des études ont montré un effet mutagène sur des cellules germinales tant in vivo qu'in vitro. Un effet aneugène (anomalie du nombre de chromosomes) et un effet clastogène (clivage des chromosomes) ont été observés à des taux voisins des doses thérapeutiques.
Il est essentiel que les professionnels de santé déclarent immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendent géographiquement. Les patients et les associations agréées de patients peuvent également signaler tout effet indésirable à leur centre régional de pharmacovigilance.
Cyclophosphamide: Informations Additionnelles et Précautions
Bien que le cyclophosphamide ne soit pas directement lié à l'hydrate de chloral, des informations sur ce médicament ont été incluses dans les données fournies. Il est donc pertinent de résumer les points clés concernant ce médicament.
Le cyclophosphamide est un agent alkylant utilisé principalement comme immunosuppresseur et antitumoral.
Indications et Posologie du Cyclophosphamide
Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqué dans les affections auto-immunes. La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). La posologie habituelle, pour l’adulte et l’enfant, est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à 14 jours. L’administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après, afin de réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicité des voies urinaires. En association avec d’autres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l’intervalle entre deux cycles.
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Risques et Précautions d'emploi du Cyclophosphamide
Les facteurs de risque de toxicités liés au cyclophosphamide et leurs séquelles décrits peuvent constituer des contre-indications lorsque le cyclophosphamide n’est pas utilisé pour traiter une maladie menaçant le pronostic vital. Une immunosuppression sévère a été à l’origine de graves infections, parfois même d’évolution fatale. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Des infections latentes peuvent être réactivées. Le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît habituellement pendant les première et deuxième semaines de chaque cycle ou cure de traitement. Un risque de myélosuppression accrue peut s'observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d'une insuffisance rénale associée. Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) : l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm3. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas. L’utilisation à court ou à long terme du cyclophosphamide peut entraîner une urotoxicité. Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été rapportées sous cyclophosphamide. Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques. Il est recommandé d'assurer une hydratation abondante pouvant être associée à une prise d'Uromitexan (Mesna) pour obtenir une diurèse forcée et entraîner une réduction marquée de la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale. Des cas d’hyponatrémie accompagnée d’une augmentation du volume d’eau totale, d’une intoxication aiguë par l’eau et de pseudo-sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits. Des cas de myocardite et de myopéricardite, parfois associées à un épanchement péricardique important et à une tamponnade cardiaque, ont été signalés sous cyclophosphamide. L’examen histopathologique a essentiellement mis en évidence une myocardite hémorragique. Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Le risque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie antérieure ou associée. La survenue tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après l'instauration du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires comme séquelle tardive. Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire ou un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté. Dans certains cas, la tumeur secondaire est apparue plusieurs années après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez des patients recevant du cyclophosphamide, notamment à forte dose et en association au Busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale ou à d’autres traitements dans le cadre d'un conditionnement pour une transplantation allogénique de moelle osseuse. Un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale peuvent venir compliquer la MVO du foie. Le cyclophosphamide est tératogène chez l’animal et des cas de malformations avec un profil malformatif assez homogène sont rapportés en clinique. Par conséquent le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, et il importe de vérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administration de cyclophosphamide et de les informer du risque pour le fœtus en cas d’exposition au cours de la grossesse. Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène pour les cellules somatiques comme pour les cellules germinales mâles et femelles. En conséquence les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l’animal indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’une fertilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain n’est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois. Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut être à l’origine d’une stérilité pour les deux sexes. L’apparition éventuelle d’une stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l’âge des patientes à l’initiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Les études montrent qu’un pourcentage important des patientes traitées par cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notamment une oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une réduction de la sécrétion d’œstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée). Chez certaines patientes, ces troubles peuvent être irréversibles à l’arrêt du traitement. Cette irréversibilité augmente notamment avec la dose administrée et l’âge de la patiente. Par conséquent, les patientes traitées par cyclophosphamide ont un risque accru de ménopause prématurée et de stérilité, ce qui a également été observé chez des patientes ne présentant pas de troubles de la fonction ovarienne à l’arrêt du traitement. Chez les patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, le développement des caractères sexuels secondaires est en général normal et les règles régulières. Des patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire ont été enceintes par la suite. Les études montrent qu’un pourcentage important de patients traités par cyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuvent être associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone. Chez certains patients, ces troubles peuvent être irréversibles à l’arrêt du traitement ; de plus la réversibilité peut n’intervenir que plusieurs années après l’arrêt du traitement. Par conséquent, les patients traités par cyclophosphamide ont un risque accru de stérilité, et la possibilité de conservation du sperme est à envisager avant l’initiation du traitement. Un certain degré d’atrophie testiculaire peut être observé. Chez les patients traités par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, les caractères sexuels secondaires peuvent se développer normalement mais une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître. Chez les patients insuffisants rénaux, en particulier ceux atteints d’une insuffisance rénale grave, la réduction de l’excrétion rénale peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique en cyclophosphamide et en ses métabolites, et donc une toxicité accrue. Il convient d’en tenir compte lors de la détermination de la posologie à administrer chez ces patients. L’insuffisance hépatique grave peut être associée à une réduction de l’activation du cyclophosphamide, ce qui peut altérer l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Ce médicament contient du lactose. Ce médicament contient du saccharose.
Interactions Médicamenteuses du Cyclophosphamide
Lorsque la coadministration ou l'administration séquentielle d’autres substances ou traitements susceptibles d’augmenter la probabilité ou la sévérité des effets toxiques (par des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) sont envisagées, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice-risque attendu s’impose. Les patients recevant ces associations doivent être étroitement surveillés pour dépister tout signe de toxicité et pouvoir intervenir rapidement. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. La réduction de l’activation du cyclophosphamide peut diminuer l’efficacité du traitement.
Grossesse et Allaitement
En raison du risque tératogène du cyclophosphamide et du potentiel génotoxique et mutagène, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant l'administration de cyclophosphamide. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l’animal indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’une fertilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et embryolétal du cyclophosamide. Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. En clinique, des cas de malformations avec un tableau malformatif assez homogène (anomalies de membres, atteintes de l’œil, craniosténoses, dysmorphies faciales, atteintes du système nerveux central à type d’hydrocéphalie et microcéphalie) ainsi qu’un retard de croissance intra-utérin et staturo-pondéral ont été rapportés après exposition au cours de la grossesse, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur. Des cas de morts intra-utérines ont été rapportés chez des femmes enceintes traitées par cyclophosphamide. Des effets fœtotoxiques d’ordre hématologique ont été rapportés chez le nouveau-né (dont une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, voire une pancytopénie ou une hypoplasie médullaire sévère) ainsi que des troubles respiratoires à la naissance Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Les données issues de modèles animaux suggèrent que la majoration du risque de fausses couches et de malformations persiste à l’arrêt du cyclophosphamide, tant qu’il existe des ovocytes/follicules ayant été exposés au cyclophosphamide pendant leurs phases de maturation. Par conséquent, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
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