Introduction
L'hyperthyroïdie, une affection caractérisée par une production excessive d'hormones thyroïdiennes, est un domaine complexe de la médecine endocrinienne. Cet article explore en profondeur les avancées scientifiques dans la compréhension de la physiopathologie des hyperthyroïdies, en mettant l'accent sur le rôle du récepteur de la TSH, les études génétiques, et les auto-anticorps impliqués dans ces affections.
Physiopathologie des Hyperthyroïdies : Aperçu Général
L'hyperthyroïdie est principalement associée à trois affections : la maladie de Basedow (représentant les trois quarts des cas), le goitre multinodulaire toxique et l'adénome toxique. Les récentes études sur le récepteur de la TSH, sa cascade de signalisation, et la génétique de la maladie de Basedow ont considérablement enrichi notre compréhension de la physiopathologie des hyperthyroïdies. Cependant, l'auto-immunité antithyroïdienne reste un domaine complexe et les mécanismes moléculaires à l'origine des goitres multinodulaires et des adénomes toxiques ne sont que partiellement élucidés.
Récepteur de la TSH et Progrès Scientifiques
Le clonage du récepteur de la TSH a marqué une avancée significative dans la compréhension de la physiopathologie de l'hyperthyroïdie. La purification du récepteur natif de la TSH a permis l'étude directe et la caractérisation des auto-anticorps dirigés contre cet antigène.
Études Génétiques et Maladie de Basedow
Les études génétiques menées sur des cas familiaux de la maladie de Basedow ont permis d'écarter le récepteur de la TSH en tant que gène candidat majeur. De plus, ces études ont identifié plusieurs loci où sont probablement localisés certains gènes favorisant la survenue de la maladie.
Auto-immunité et Récepteur de la TSH
La nature auto-immune de la maladie de Basedow a incité divers chercheurs à développer des tests pour mesurer la concentration d'auto-anticorps antirécepteur de la TSH. Deux méthodes principales ont été utilisées : la compétition par les auto-anticorps envers la liaison de l'hormone marquée à des membranes thyroïdiennes de porc, et la stimulation (anticorps stimulants) ou l'inhibition (anticorps bloquants) de la synthèse d'AMP cyclique par des cellules thyroïdiennes.
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Aspects Génétiques de la Maladie de Basedow
La majorité des cas de maladie de Basedow surviennent de manière sporadique, mais 10 à 20 % des cas sont familiaux. L'étude des jumeaux a révélé des taux de concordance variant entre 3 et 9 % chez les dizygotes et entre 30 et 60 % chez les monozygotes, suggérant une composante génétique significative.
Gènes Candidats et Régulation Immunitaire
Compte tenu du caractère auto-immun de la maladie de Basedow, les gènes impliqués dans la régulation immunitaire ont été étudiés en profondeur. Après de nombreuses controverses concernant l'implication des gènes des chaînes lourdes des Ig, du récepteur des cellules T, de l'antagoniste du récepteur de l'interleukine 1, et du TNF-β, un consensus s'est dégagé pour retenir l'implication du système HLA et du gène CTLA-4.
La fréquence de HLA-DR3 est de 56 % chez les sujets d'origine caucasienne atteints de la maladie de Basedow, contre seulement 26 % dans la population caucasienne générale, ce qui représente une augmentation du risque d'environ 3,7 fois. Cependant, ce résultat n'est pas observé chez d'autres ethnies. Le polymorphisme du gène CTLA-4 associé à la maladie de Basedow consiste en un échange Thr/Ala au niveau du codon 17.
Études sur Génome Entier
Les études sur génome entier ont identifié des loci favorisant la survenue de la maladie sur les chromosomes 14q31, 20q11.2 et Xq 21-23 q 22. Une liaison a également été observée entre le locus 18q21 et la maladie de Basedow, ainsi qu'avec le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé.
Auto-anticorps Antirécepteur de la TSH
Après le clonage du récepteur humain de la TSH, il fut espéré que des méthodes spécifiques, sensibles et robustes pourraient être mises au point pour suivre l'évolution de la maladie de Basedow et sa réponse au traitement. Cependant, les seules améliorations obtenues jusqu'ici ont consisté dans le remplacement des récepteurs animaux par des récepteurs humains, sans que cela change fondamentalement l'intérêt clinique du dosage.
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Anticorps Stimulants et Bloquants
Les anticorps stimulants reconnaissent de larges fragments de la région N-terminale de l'ectodomaine du récepteur, tandis que les anticorps bloquants reconnaissent plutôt la région C terminale de l'ectodomaine. La liaison de l'hormone ferait intervenir de nombreux acides aminés disséminés tout au long de l'ectodomaine.
Purification du Récepteur de la TSH
La purification par immunoaffinité du récepteur humain de la TSH sous sa forme native a permis de mettre au point un test ELISA pour mesurer la concentration d'auto-anticorps plasmatiques. Ce test mesure l'ensemble des populations d'anticorps, y compris les anticorps neutres, qui n'étaient pas pris en compte par les techniques antérieures.
Anticorps chez les Sujets Normaux
Les auto-anticorps ont été détectés chez 45 des 48 sujets présentant une maladie de Basedow, mais aussi chez 26 des 47 sujets normaux. Ces observations suggèrent que la maladie de Basedow n'est pas due à l'apparition d'anticorps antirécepteur de la TSH n'existant pas chez les sujets normaux, mais plutôt à l'existence de population(s) d'anticorps dirigées contre certaines régions du récepteur qui sont impliquées dans son activation.
Mutations du Récepteur de la TSH et Hyperthyroïdie Non Auto-immune
Des mutations portant sur le gène du récepteur de la TSH ainsi que sur le gène de la sous unité α de la protéine Gs ont été décrites dans de nombreux cas d'hyperthyroïdie non auto-immune. Le récepteur sauvage de la TSH a une faible activité constitutive, mais des récepteurs mutés ont une activité augmentée, entraînant une hyperthyroïdie.
Hyperthyroïdie Familiale Non Auto-immune
Lorsque la mutation porte sur la lignée germinale, elle peut être familiale ou survenir de façon sporadique. Dans le premier cas, elle est à l'origine d'une hyperthyroïdie familiale non auto-immune. Cette affection se distingue de la maladie de Basedow par l'absence de signes cliniques ou biologiques d'auto-immunité.
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Adénomes Toxiques
Les mutations activatrices du gène du récepteur de la TSH ainsi que les mutations activatrices de la protéine Gsα sont à l'origine d'un certain nombre d'adénomes toxiques. Ces mutations aboutissent à l'activation permanente de la voie de l'adénylate cyclase, donnant un avantage sélectif aux cellules thyroïdiennes mutées.
Thyrotoxicose Gestationnelle Transitoire et HCG
La thyrotoxicose gestationnelle transitoire apparaît au premier trimestre de grossesse sous l'effet de l'hCG et se caractérise par une nervosité excessive, une tachycardie, une absence de prise de poids, et parfois des hyperemesis gravidarum.
La Thyroïde : Structure et Fonction
La thyroïde, glande située dans la partie antérieure du cou, est responsable de la synthèse des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) à partir de l'iode. Cette synthèse est régulée par la TSH produite par l'hypophyse.
Hypothyroïdie et Maladies Auto-immunes
L'hypothyroïdie est un dérèglement caractérisé par une baisse de sécrétion des hormones thyroïdiennes. La thyroïdite de Hashimoto est une maladie auto-immune qui provoque la destruction de la glande thyroïde, souvent associée à un goitre.
Autres Causes d'Hyperthyroïdie
Outre la maladie de Basedow, d'autres causes d'hyperthyroïdie incluent la thyroïdite du post-partum, le goitre multinodulaire toxique, l'adénome toxique et certaines causes iatrogènes (produits de contraste iodés, médicaments).
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