L'avènement de la fécondation in vitro (FIV) a révolutionné le traitement de l'infertilité, offrant une lueur d'espoir à des millions de couples à travers le monde. Depuis la naissance de Louise Brown, le premier enfant conçu par FIV en 1978, plus de 8 millions d'enfants ont vu le jour grâce à cette technique. En France, ils représentent environ 3 % des naissances actuelles. Cependant, cette avancée soulève des questions importantes quant aux conséquences potentielles de la FIV sur la santé des enfants ainsi conçus, notamment en ce qui concerne les modifications épigénétiques.
La FIV : Un Processus Complexe aux Multiples Étapes
Un cycle de FIV implique une série d'actes cliniques et biologiques précis :
- Stimulation hormonale : Elle vise à obtenir plusieurs ovocytes matures. En moyenne, une dizaine d'ovocytes sont ainsi récoltés.
- Fécondation : Elle peut se faire par simple mise en présence de spermatozoïdes et d'ovocytes, ou par micro-injection d'un seul spermatozoïde dans l'ovocyte (ICSI, Intracytoplasmic Sperm Injection). L'ICSI a permis de résoudre les cas d'infertilité masculine sévère, où le nombre ou la qualité des spermatozoïdes sont insuffisants.
- Culture embryonnaire : Les embryons sont cultivés in vitro avant d'être transférés dans l'utérus maternel. Ils peuvent également être congelés pour un transfert ultérieur.
- Transfert embryonnaire : Le nombre d'embryons transférés a progressivement diminué grâce à l'amélioration des techniques de congélation (vitrification). En France, le transfert d'un seul embryon est devenu la norme dans 60 % des cas en 2019, réduisant ainsi le taux de naissances multiples.
Ces différentes étapes, en particulier les traitements hormonaux, les conditions de culture embryonnaire et la congélation, sont susceptibles d'affecter l'épigénome de l'embryon.
L'Épigénétique : Un Nouveau Champ de Compréhension
L'épigénétique est l'étude des changements dans l'expression des gènes qui ne sont pas causés par des modifications de la séquence d'ADN elle-même. Ces modifications peuvent être influencées par des facteurs environnementaux et peuvent être transmises d'une génération à l'autre. L'épigénétique permet de comprendre comment l'environnement contrôle l'expression des gènes, sans altérer le patrimoine génétique. Ces modifications épigénétiques peuvent être durables et se transmettre de génération en génération, sans modifier la séquence ADN de base. C'est la "mémoire épigénétique".
Des facteurs externes comme des éléments sociaux, nutritionnels ou toxicologiques influencent les méthylations. Ces dernières agissent en tant que processus normal du développement, commandant la spécialisation cellulaire à partir de l'œuf fécondé. Elles peuvent avoir des conséquences pathogènes, comme dans l'inhibition d'un gène suppresseur de tumeur. La reprogrammation épigénétique, qui efface au moins partiellement les acquis antérieurs, est la plus active au stade embryonnaire.
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Risques et Anomalies Potentielles
Les études sur les enfants conçus par FIV ont révélé certaines tendances, bien que les résultats soient parfois contradictoires :
- Croissance staturo-pondérale : Une croissance légèrement plus faible a parfois été observée au cours des premiers mois, mais cette différence tend à s'estomper avec le temps.
- Fonctions métaboliques et cardiovasculaires : Certaines études suggèrent un risque modéré d'hypertension artérielle et une fonction endothéliale vasculaire altérée chez les enfants et jeunes adultes nés de FIV ou d'ICSI.
- Syndromes de croissance excessive : Une prévalence anormalement élevée de conceptions par FIV a été notée chez les enfants présentant un syndrome de croissance excessive tel que le syndrome de Beckwith-Wiedemann, lié à des anomalies épigénétiques et/ou d'empreinte génomique.
- Développement neurologique et cognitif : La FIV ou l'ICSI ne semblent pas avoir d'effet délétère sur le développement neurologique et cognitif des enfants.
Il est important de noter que certains des troubles décrits sont plutôt associés aux grossesses multiples et à la prématurité, qui sont plus fréquentes après une FIV.
Facteurs de Risque : AMP, Infertilité Parentale et Environnement Périconceptionnel
Plusieurs facteurs pourraient être à l'origine des troubles observés :
- Procédures de l'AMP : Les traitements hormonaux, les conditions de culture embryonnaire et la congélation des embryons sont suspectés d'être à l'origine de certains troubles. Les risques de stress auxquels un embryon peut être exposé in vitro, avant son transfert dans l'utérus, sont nombreux et susceptibles d'avoir des effets à long terme.
- Infertilité parentale : Les couples infertiles pourraient être plus à risque d'avoir des enfants présentant des altérations de santé, qu'il s'agisse de troubles métaboliques, pulmonaires, cardiovasculaires ou autres.
- Facteurs environnementaux : Des facteurs environnementaux agissant pendant la période périconceptionnelle pourraient également jouer un rôle.
Il est difficile de distinguer la part de responsabilité de chacun de ces facteurs, surtout dans les études rétrospectives.
L'Importance de l'Épigénétique dans la Période Périconceptionnelle
La période périconceptionnelle est marquée par une série d'événements épigénétiques touchant les gamètes et les embryons. La dérégulation de ces événements peut entraîner des perturbations du développement à court terme et des conséquences à plus long terme après la naissance.
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Au cours du développement précoce, les génomes paternels et maternels sont séparés dans les gamètes. C'est à ce moment que se mettent en place les marques épigénétiques parent-spécifiques, à des sites précis du génome, importants pour le développement fœtal ultérieur. Après la fécondation, et lors de la phase préimplantatoire et d'implantation précoce, l'ADN de l'embryon est soumis à une déméthylation massive, à l'exception des marques épigénétiques parent-spécifiques. Les phases dynamiques de méthylation dans les gamètes, et de déméthylation dans le zygote en préimplantation rendent l'ADN gamétique et fœtal vulnérable aux agressions environnementales.
Des études ont montré que l'AMP peut modifier l'environnement des gamètes et/ou du zygote lors de toutes ces phases du cycle épigénétique : superovulation, FIV et culture cellulaire, transfert des embryons. Plusieurs études ont montré l'association entre AMP et risque de pathologies de l'empreinte parentale, en particulier le syndrome de Beckwith-Wiedemann et le syndrome d'Angelman.
Études Récentes et Perspectives
Une étude récente a analysé 80 placentas provenant de grossesses issues de procréation médicalement assistée et 77 obtenus sans assistance médicale. Les résultats suggèrent que les placentas conçus par ICSI présentent de nombreuses altérations génétiques associées à des problèmes de fertilité masculine. L'étude du placenta est particulièrement utile pour comprendre ce qui se passe au tout début du développement.
Les scientifiques ont analysé 80 placentas provenant de grossesses issues de procréation médicalement assistée et 77 obtenus sans assistance médicale. Pour Nina Kaminen-Ahola, chercheuse en génétique et épigénétique à l’Université d’Helsinki et auteur principal de l’étude, l’étude du placenta est particulièrement utile pour comprendre ce qui se passe au tout début du développement.
Don d'Ovocyte et Épigénétique
Dans la FIV avec don d’ovocytes (FIVDO), il n’y a pas de traits communs entre la mère gestante et l’enfant (qui porte les caractères de sa mère biologique). Cependant, l’implantation dans son utérus de l’œuf fécondé va à son tour créer un environnement physique et émotionnel nouveau, au sein duquel d’autres méthylations pourraient avoir lieu, qui à leur tour renforceraient le lien néo-maternel, et influenceraient le développement fœtal. De sorte que certains témoignages évoquent une ressemblance entre les mères et leurs enfants issus du don d’ovocyte, en dépit de leur absence de parenté génétique.
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Les grossesses par don d'ovocytes, a fortiori si elles sont multiples, sont davantage à risque. La fréquence de la pré-éclampsie, une maladie qui se caractérise par une tension artérielle élevée, est multipliée par quatre, passant de 2,8 % à 11,2 %. Des effets de la cryoconservation, de l’hyperovulation, des méthodes de fécondation ou de la culture in vitro sur la reprogrammation épigénétique de l'embryon sont possibles.
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