Introduction
La trisomie 21, aussi appelée syndrome de Down, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente et représente la principale cause génétique de retard mental. Cet article explore les modalités de prise en charge de la trisomie 21, en particulier à Genève, les avancées récentes dans la recherche et les enjeux éthiques associés au dépistage prénatal.
Dépistage prénatal de la trisomie 21 en Suisse
En Suisse, le dépistage prénatal est couramment proposé aux femmes enceintes afin de détecter précocement certaines anomalies fœtales, comme la trisomie 21. Le dispositif de prise en charge comprend sept consultations avec un gynécologue-obstétricien et deux examens échographiques.
Le dépistage de la trisomie 21 est effectué à la fin du premier trimestre de grossesse et consiste à calculer le risque individuel en associant la mesure de la clarté nucale du fœtus, les paramètres sanguins et l’âge maternel. En Suisse, un résultat est considéré à risque élevé quand il est supérieur au seuil de référence situé à 1 sur 380.
Dans ces situations, un examen diagnostique (choriocentèse ou amniocentèse) est proposé aux femmes enceintes. Cette analyse génétique offre la possibilité d’exclure la présence d’une trisomie 21, mais comporte un risque d’induire une fausse couche dans environ 0,5 à 1 % des cas. Les décisions liées au dépistage ne sont donc pas anodines. Les futures mères et les médecins sont confrontés au caractère probabiliste du dépistage et sur la base de cette information, ils doivent évaluer le recours à un test diagnostique.
Ces techniques de surveillance contribuent à faire en sorte que la femme enceinte soit rapidement appelée à juger de l’acceptabilité d’une éventuelle anomalie de l’enfant-à-naître et de l’éventualité d’une interruption de grossesse.
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La gestion des risques et de l'incertitude
Les outils à disposition des médecins constituent une illustration de la tension entre la possibilité de contrôle fournie par les techniques de surveillance et les limites de l’information obtenue par ces instruments. Le dépistage n’offre qu’une mesure probabiliste de l’éventualité que l’enfant soit trisomique. Ce résultat se révèle difficilement transférable sur le plan individuel, car pour la future mère la réalité est binaire : une fois né, l’enfant sera atteint ou pas. L’examen de dépistage indique uniquement si le fœtus est susceptible d’être atteint par la trisomie. La probabilité de « 1 sur x » que le fœtus soit touché par cette malformation illustre la permanence de l’incertitude. Le fœtus se trouve ainsi dans un état d’oscillation entre santé et maladie, il est « ni malade, ni en bonne santé », mais dans la condition de posséder un risque plus ou moins important d’être trisomique. Cette condition liminaire souligne l’articulation entre risque et incertitude.
Permettant de réfléchir selon un schéma d’anticipation, le risque représente un sous-ensemble de l’incertitude, une partie de cette dernière quantifiable par le langage probabiliste. Dans le contexte du dépistage prénatal, le calcul du risque implique ainsi une attitude proactive et l’évaluation de différentes options. Au contraire, l’incertitude renvoie aux dimensions qui échappent à la « rationalité calculatrice » sous-tendant la gestion des risques. Si l’on considère que le concept de risque représente une tentative de « domestication du danger » et de réduction de l’incertitude, le dépistage prénatal montre les limites de cette logique.
Dans la gestion du dispositif de dépistage, les professionnels sont ainsi appelés à faire face à des dimensions irréductibles au calcul du risque renvoyant aux composantes épistémologiques, existentielles et bioéthiques de l’incertitude médicale. En effet, l’incertitude épistémologique souligne les limites des connaissances médicales et dans le cas du dépistage prénatal met en évidence l’impossibilité de déterminer avec certitude l’état de santé de l’enfant-à-naître. De plus, l’existence des faux-positifs et des faux-négatifs témoigne de la présence de l’incertitude au sein des méthodes d’estimation du risque. L’incertitude existentielle ou ontologique renvoie aux aléas propres à la vie et aux questions relatives à la vie et à la mort souvent présentes dans la gestion des risques médicaux. Enfin, l’incertitude bioéthique renvoie à la pluralité de valeurs associées à la vie, à la normalité et au handicap, ce qui peut notamment influencer les décisions lors du dépistage.
L'échographie morphologique précoce
Cette tension est exacerbée par la diffusion récente d’une technique échographique qui offre la possibilité d’« affiner » le résultat chiffré du dépistage. Cet examen fournit une estimation du risque complémentaire à celle obtenue par le dépistage habituel. Confrontés aux situations où le résultat se situe dans un espace hybride, dans une zone grise proche du seuil de référence, « ni à risque élevé, ni à risque faible », les médecins peuvent recourir à l’échographie morphologique précoce pour recalculer le risque individuel. Un risque se situant autour du seuil de 1 sur 380 peut ainsi devenir, par exemple, 1 sur 4 000 ou 1 sur 40, ce qui permet de « sortir » de la zone grise.
Les zones grises sont ainsi le fruit d’une technique qui, par la recherche d’informations sur le fœtus, produit une nouvelle réalité où des nouvelles décisions doivent être prises. Ces situations engendrées par le dépistage constituent une illustration de l’« incertitude manufacturée » liée aux avancées des techniques échographiques. En effet, le progrès technoscientifique contribue à renforcer l’incertitude en laissant émerger des nouvelles possibilités et de nouvelles questions concernant l’usage des technologies et des informations qu’elles fournissent. L’échographie morphologique précoce représente une réponse possible à l’incertitude cristallisée dans les zones grises. Toutefois, cette échographie offre une information probabiliste qui par définition demeure limitée.
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En 2001, des études montrent que 65 % des fœtus trisomiques présentent un os nasal non visualisable à l’échographie ou qui mesure moins de 2,5 millimètres. Différentes analyses confirment, à partir de l’observation de milliers de fœtus, que l’os nasal est absent dans 1,4 % des caryotypes normaux et dans environ 70 % des fœtus trisomiques. Les auteurs de ces études indiquent que la recherche de l’os nasal au cours du dépistage ordinaire permet d’améliorer le taux de détection de la trisomie 21 et de réduire significativement le nombre de faux-positifs et les fausses couches iatrogènes. Toutefois, la visualisation de ce paramètre nécessite une formation spécifique de l’opérateur qui effectue l’examen ainsi qu’un haut niveau de qualité de l’appareil échographique. De plus, des recherches ultérieures montrent une association entre absence de l’os du nez et trisomie 21 moins forte que celle annoncée dans les premières études.
La catégorie de risque intermédiaire
Dans ce contexte, les promoteurs de la nouvelle approche développent une proposition fondée sur la catégorie de risque intermédiaire. Cette approche utilise le résultat de l’examen standard pour « classer » les femmes enceintes dans trois groupes. Le premier groupe est considéré à risque élevé, se situant au dessous du seuil de référence. Le deuxième présente un risque intermédiaire, associé à l’intervalle entre le seuil de référence et le seuil de 1 sur 1 000. Le troisième groupe est considéré à risque faible en raison d’un résultat supérieur à 1 sur 1 000. Au premier groupe, un examen génétique est proposé. Au troisième, aucune proposition d’examen supplémentaire n’est faite. Pour le groupe se situant dans le risque intermédiaire, une proposition de réévaluation du risque est alors indiquée. En cas d’absence de visualisation de l’os nasal, un examen diagnostique est conseillé. Si l’os nasal est présent, la patiente est réintégrée dans la catégorie à risque faible. En Suisse, cette option est notamment évoquée dans la littérature professionnelle. Si à l’heure actuelle des études sont en cours pour confirmer le potentiel de cet instrument, pouvoir « affiner le risque » constitue une réalité face à laquelle les gynécologues-obstétriciens doivent se positionner.
Attitudes des médecins face à l'échographie morphologique précoce
Les attitudes des gynécologues-obstétriciens face à l'échographie morphologique précoce peuvent être classées en trois catégories principales :
- Adhésion à l'usage systématique : Certains médecins affichent la volonté d’affiner le risque dans les situations de risque intermédiaire grâce à l’adoption systématique de la technique disponible. Pour eux, cette pratique constitue une amélioration de l’offre de dépistage dont les patientes peuvent bénéficier. Son adoption représente un signe de professionnalisme et d’attention face aux innovations. Recourir à l’échographie morphologique précoce signifie transférer la femme enceinte aux centres spécialisés en échographie prénatale et bénéficier de la supervision d’une équipe hautement qualifiée. L’offre de sécurité supplémentaire est centrale pour justifier cette proposition. L’avantage d’« affiner » le résultat chiffré consiste dans la possibilité de « sortir de la zone grise » grâce à l’observation de la présence ou de l’absence des signes d’appel.
- Critique de la routinisation : D'autres professionnels mettent l’accent sur la critique de la routinisation du recours à cette option échographique. Pour ces gynécologues-obstétriciens, la gestion des zones grises à travers le recours à cette technique n’est pas satisfaisante. L’existence même d’une zone grise nécessitant une prise en charge spécifique est mise en question.
- Appropriation et adaptation : L’échographie nécessite ainsi d’être adaptée aux situations spécifiques et constitue une alternative réelle pour des cas où autrefois l’indication était celle de proposer une amniocentèse. L’appropriation de l’échographie morphologique précoce peut se faire également de façon à modifier radicalement la pratique au point d’être proposée à l’ensemble des patientes. La justification de cette attitude réside dans la possibilité de rassurer la patiente.
Prise en charge médicale et qualité de vie des personnes atteintes de trisomie 21
Le quotidien des personnes trisomiques s’est nettement amélioré ces dernières années. Concernant leur prise en charge médicale, "les pathologies associées sont mieux soignées" aujourd’hui. En outre, le handicap peut être différent d’une personne trisomique à une autre et il n’est pas rare d’entendre aujourd’hui de la part de ces personnes qu’elles se sentent responsables et capables de travailler. L’acquisition d’une certaine autonomie a pour lui été rendu possible grâce à de "réels efforts, dus, notamment, à la volonté farouche de sa mère qu’il puisse vivre comme les autres", tout en sachant que rien n’est jamais totalement acquis en dépit de réelles aptitudes.
Actuellement, grâce à une plus grande implication des parents, les lieux de prise en charge des personnes trisomiques 21 se développent davantage : établissements et services d’aide par le travail (Esat), emplois à mi-temps dans des petites et grandes structures. Pour les parents, une inquiétude demeure toutefois : savoir ce que vont devenir leurs enfants lorsqu’ils ne seront plus là.
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Besoins spécifiques de prise en charge
Les personnes porteuses de trisomie 21 ont besoin d’une prise en charge médicale spécialisée car leur chromosome supplémentaire n’est pas seulement à l’origine d’une déficience intellectuelle plus ou moins prononcée. On observe en effet, chez les personnes porteuses de trisomie 21, une prévalence plus importante d’autres pathologies : problèmes cardiaques, respiratoires, endocrinologiques, leucémies, maladie d’Alzheimer précoce, épilepsie, troubles visuels. La prise en charge de ces patients est donc complexe et requiert une expertise spécialisée. Sans cette expertise, les pathologies associées risquent d’être diagnostiquées trop tardivement, ce qui entraîne inévitablement des préjudices sur le plan médical.
Par ailleurs, le diagnostic de ces pathologies associées est souvent rendu plus difficile par la difficulté que peut avoir la personne porteuse de trisomie 21 à exprimer sa douleur et à mettre des mots sur les symptômes ressentis. La prise en charge médicale de ces patients nécessite donc davantage de temps et une capacité d’observation et d’écoute particulière.
L'importance de la recherche
Le droit à la protection de la santé des personnes porteuses de trisomie 21 implique donc le droit de bénéficier d’une prise en charge par des médecins experts de ce handicap. Mais cela va plus loin car le soin est indissociable de la recherche clinique et fondamentale. La recherche sur la trisomie 21 soutient le droit au soin de deux manières. D’une part, elle permet de mieux comprendre, de mieux diagnostiquer et de mieux traiter les pathologies associées à la trisomie 21. D’autre part, elle ouvre la possibilité, un jour, de guérir ou de corriger la déficience intellectuelle.
La recherche a fait de grands progrès dans ce domaine.
Avancées récentes dans la recherche sur la trisomie 21
Stylianos Antonarakis, Responsable du département de génétique de la faculté de médecine de Genève, explique qu’il y a dix ans, il n’osait "pas employer le mot ‘thérapie’ à propos de" la trisomie 21. Il considère qu’il est aujourd’hui raisonnable "de penser qu’on pourra mettre au point des médicaments qui permettront non de guérir les personnes, mais d’améliorer leurs fonctions cognitives et de leur donner la possibilité de mener une vie la plus autonome possible".
Le Figaro Magazine se penche également sur les avancées de la recherche sur la trisomie 21 et publie une interview du Dr Henri Bléhaut, directeur scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, qui fait le point sur les essais cliniques lancés récemment sur des patients. Actuellement, deux voies de recherche "offrent de belles perspectives" explique le Dr Bléhaut : l’une consiste à étudier les gènes du chromosome 21 et à "agir sur ceux qui altèrent le fonctionnement intellectuel". L’autre voie consiste à "intervenir sur les éléments déficients observés dans le cerveau, indépendamment des gènes en cause".
Pour faire progresser ces voies de recherches, les chercheurs ont créé des modèles de souris trisomiques. Les résultats obtenus sur ce modèle animal sont "stupéfiants" : les chercheurs sont parvenus à agir sur le gène Dyrk1A, situé sur le chromosome 21 et impliqué dans la déficience intellectuelle des patients. Ils ont découvert qu’une molécule, dite EGCG, permettait "d’inhiber les enzymes qui codent pour ce gène". L’administration de cette molécule aux souris trisomiques fait disparaître de nombreux troubles. Il est possible d’agir sur d’autres gènes encore : la Fondation Jérôme Lejeune développe un inhibiteur pour faire obstacle à l’action du gène CBS, qui a aussi un rôle dans la déficience intellectuelle. En outre, des travaux sont menés pour inhiber un neuromédiateur, appelé Gaba, présent de façon excessive chez les personnes trisomiques.
Pour ce qui est des essais cliniques sur l’homme, des molécules utilisées dans le traitement de la maladie d’Alzheimer sont testées depuis plus d’un an, et des essais sur la molécule EGCG ont démarré. Bien que non encore définitifs, leurs résultats apparaissent positifs. Les laboratoires Roche, enfin, travaillent sur des inhibiteurs de Gaba.
Genatest : Un test prénatal non invasif développé à Genève
Le service de médecine génétique des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) a développé un test prénatal non invasif pour dépister les trisomies 21, 18 et 13 : le Genatest. Pouvant constituer une alternative à l’amniocentèse, ce test est proposé dès la 11e semaine de grossesse et réalisé sur la base d’une simple prise de sang de la femme enceinte, donc sans danger pour l’enfant à naître. Sa fiabilité atteint 99,7 % pour la trisomie 21. Ce dépistage est entièrement réalisé aux HUG ; il est désormais intégré dans la prise en charge des futures mamans. La maternité genevoise est la plus importante de Suisse et a été entièrement modernisée.
Initiatives et plaidoyers pour l'inclusion
Plusieurs initiatives et plaidoyers sont menés pour favoriser l'inclusion des personnes atteintes de trisomie 21 :
- Campagnes de sensibilisation : La Fondation Jérôme Lejeune mène régulièrement des campagnes de sensibilisation pour mettre en lumière l’impact positif d’une “trisomie bien soignée” sur le quotidien des personnes porteuses de trisomie 21.
- Plaidoyers au niveau européen et international : Des associations comme EU for 21 et la Fondation Jérôme Lejeune organisent des conférences et participent à des réunions à l’ONU pour inciter les institutions à soutenir la santé et la recherche sur la trisomie 21 et à améliorer les systèmes de soutien pour une meilleure inclusion des personnes porteuses de trisomie 21 dans la société.
Trisomie 21 et maladie de Verneuil : une association méconnue
Une étude récente a mis en évidence une association entre la maladie de Verneuil (MV), une maladie inflammatoire chronique de la peau, et la trisomie 21 (T21). L'étude rapporte 23 cas d’association MV-T21, comprenant 16 femmes (70%, sex ratio 2.3/1) avec un âge médian de 24 ans (extrêmes 12-40). Les résultats suggèrent que le phénotype de la MV associée à la T21 est particulier par certains aspects, comme l’absence de tabagisme et un âge précoce de survenue. Des études sont nécessaires pour déterminer les fréquences respectives de ces comorbidités et les mécanismes physiopathologiques mis en œuvre de façon commune dans les deux maladies.
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