Introduction
Dans le vaste domaine de la biologie cellulaire, les groupes de cellules embryonnaires occupent une place centrale, notamment en raison de leur potentiel unique à se différencier en divers types de cellules spécialisées. Cet article explore en profondeur ces groupes cellulaires, leurs caractéristiques, leurs applications médicales potentielles et les considérations bioéthiques qui leur sont associées.
La Cellule : Unité Fondamentale de la Vie
La cellule, unité de base de la vie, peut exister de manière autonome, comme c'est le cas chez les organismes unicellulaires. Cependant, dans le règne animal et végétal, les cellules s'associent pour former des tissus, des organes et des systèmes complexes.
Types de Cellules Souches
Les cellules souches, caractérisées par leur capacité d'auto-renouvellement et de différenciation, se divisent en plusieurs catégories :
- Cellules souches pluripotentes (ou embryonnaires) : Ces cellules possèdent le potentiel de se différencier en n'importe quel type de cellule de l'organisme. Elles sont capables de produire tous les types cellulaires issus des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme et endoderme).
- Cellules souches multipotentes : Elles peuvent donner naissance à différents types de cellules, mais leur potentiel est limité à un lignage cellulaire spécifique. Elles sont localisées principalement dans le bulge folliculaire mais présentes également dans les espaces inter folliculaires et dans la glande sébacée.
- Cellules souches unipotentes : Ces cellules ne peuvent se différencier qu'en un seul type de cellule.
Il est important de noter que même chez l'adulte, des cellules souches sont présentes, bien qu'en très faible nombre. En résumé, la cellule la plus indifférenciée est donc le zygote ou ovule fécondé, puisque cet œuf va produire l’ensemble des cellules d’un organisme.
Applications Médicales Potentielles
Les recherches sur les cellules souches ont ouvert des perspectives thérapeutiques considérables. Des travaux initiés dans les années 1950 ont permis d’isoler les cellules souches embryonnaires. Des cellules capables de générer toutes les cellules sanguines sont découvertes dans la moelle osseuse. Reconstituer le foie à partir d’un lobe hépatique décellularisé ou d’un squelette exogène et des propres cellules du patient aurait l’immense avantage de supprimer les risques de rejet et contourner la pénurie de greffons. Cependant, aujourd’hui, il est possible de régénérer la trachée et les bronches in vivo à partir d’une matrice aortique ou de trachée décellularisée. Les chercheurs espèrent développer cette procédure et cette pratique d’ici une vingtaine d’années.
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Régénération de la peau
L’épiderme participe à la fonction principale de la peau, qui est de résister à l’environnement et de s’en protéger. C’est un épithélium stratifié squameux en perpétuel renouvellement, grâce à la présence de cellules souches épidermiques multipotentes. L’épiderme embryonnaire provient du feuillet ectodermique alors que le derme sous-jacent est issu du mésoderme. Au cours de l’embryogenèse, les interactions entre les cellules issues du mésoderme et celles provenant de l’ectoderme sont capitales pour la mise en place des différents tissus. Les études sur l’embryogenèse de Xénope ont prouvé l’effet inducteur ou répresseur de différents facteurs de croissance, facteurs nucléaires ou morphogènes.
Au stade de gastrula précoce, deux zones se démarquent au niveau de l’ectoderme, une première qui va donner le périderme puis l’épiderme et une deuxième qui va donner le neuroectoderme. Cette séparation se fait sous l’influence d’un gradient entre les différents facteurs dorsalisant (comme la noggine, la chordine et la follistatine) et le principal facteur ventralisant qui est le Bone Morphogenetic Protein-4 (BMP-4). Le BMP-4 est un morphogène de la superfamille du TGF-β. Chez la souris, l’ébauche épidermique est unicellulaire jusqu’au jour 8.5 postcoïtum (pc) et les cellules qui la composent produisent les cytokératines K8 et K18, couple caractéristique des épithélia simples chez l’adulte.
Un des facteurs qui joue un rôle clé dans l’établissement et le devenir des cellules souches épidermiques à partir de cellules ectodermales est le facteur de transcription p63, membre de la famille p53. Dans les souris déficientes en Trp63 , l’absence de p63 ne perturbe pas la formation de l’ébauche ectodermique unicellulaire mais de profonds défauts surgissent lors de la différenciation. En effet, l’épiderme de ces souris reste un épithélium simple dépourvu de stratification et de différenciation terminale. Des travaux récents suggèrent que la différenciation et l’homéostasie épidermiques dépendent d’une balance subtile entre deux isoformes de p63, TAp63 et ∆Np63, codées par le même gène Trp63 . La production de souris transgéniques a permis d’identifier d’autres gènes directement impliqués dans la formation et le renouvellement de l’épithélium cutané, dans son maintien et dans l’engagement folliculaire et sébocytaire.
Par exemple, l’activation transitoire de c-myc dans la couche basale provoque l’engagement massif des cellules souches épidermiques en cellules progénitrices à amplification transitoire et leur différenciation ciblée en kératinocytes épidermiques et sébocytaires au détriment du follicule pileux. Le résultat est un appauvrissement en cellules souches, une réparation cutanée défectueuse et une perte progressive des poils. Il semble donc que les niveaux d’expression de c-Myc pourraient influencer le devenir des cellules souches épidermiques et également la multipotence de ces cellules. L’expression constitutive de la bêta-caténine (voie de wnt activée) accélère la production massive de poils, aboutissant à la formation de pilocarcinomes, trichofolliculomes et pilomatricomes. À l’inverse, en absence de bêta-caténine dans la couche basale cutanée, les cellules souches épidermiques ne se différencient plus en kératinocytes folliculaires. De même, lorsque LEF1, le partenaire nucléaire de la bêtacaténine, est muté dans son domaine d’interaction avec la beta-caténine, la production et le maintien des poils sont abolis, au profit des glandes sébacées et éventuellement de la formation de tumeurs sébocytaires.
Modèles d'embryons
Une équipe israélienne est récemment parvenue à faire se développer un modèle d'embryons jusqu'à 14 jours. Des modèles d'embryons avaient déjà été fabriqués à partir de cellules souches récemment, mais c'est la première fois que ce stade de développement est atteint.Des embryons sans spermatozoïde ni ovule, mais il faut le dire d’emblée, ces manipulations n’ont absolument pas vocation à créer de nouveaux êtres humains, mais à mieux comprendre les premiers stades de développements de l’embryon. Parce que jusqu’aux années récentes, nous étions un peu limités dans nos connaissances sur l’embryogenèse des mammifères et en particulier celle de l’humain, et pour cause, c’est un processus caché. L'embryon est niché tout au fond d’un utérus et 15 jours après la fécondation, où il a donc déjà connu par mal de péripéties, cet amas de cellules mesure moins d’un millimètre de large. Ce ne sont pas des embryons, mais des modèles d'embryonsCette distinction entre embryons et modèles est importante, car le modèle tente seulement d'y ressembler. Ensuite, si ces modèles sont créés sans spermatozoïde ni ovule… ils ne sont pas synthétiques pour autant, puisqu’on les crée à partir de cellules souches, et il y a deux méthodes pour cela.
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Explications avec Nicolas Rivron, biologiste du développement à l’Institut de biologie moléculaire de l'Académie des sciences d’Autriche : "La première, qui est la plus développée, c'est de travailler avec des cellules souches embryonnaires. C'est-à-dire des cellules souches que l'on a en laboratoire depuis des dizaines d'années et qui ont été isolées à partir d'embryons humains qui ont été généreusement donnés par les couples qui ont fini leur programme de FIV. Dans ce cas-là, on peut prendre des embryons qui ont été générés par FIV et on peut les mettre en culture et on peut expandre et isoler ces cellules souches embryonnaires et les multiplier de façon infinie en laboratoire. Donc ça, c'est la première source. Et il y a une deuxième source pour former des modèles d'embryons, qui sont ce qu'on appelle des cellules induites. C'est des travaux qui ont été faits par Shinya Yamanaka, qui a le prix Nobel pour ça il y a quelques années, et qui a démontré que l'on pouvait prendre n'importe quelle cellule du corps humain adulte, et en les manipulant génétiquement et en surexprimant quatre gènes, on peut reprogrammer ces cellules adultes, les faire redevenir très similaires à des cellules embryonnaires humaines." Et c’est cette deuxième méthode avec des cellules souches induites, qu’on appelle des IPS, qui vient d’être utilisée pour obtenir un modèle qui ressemble à un embryon de 14 jours - et c’est la troisième équipe du monde à y arriver et elle publie ses résultats dans la revue Nature.
Un modèle embryonnaire de 14 jours, un recordCe n'est donc pas une première, mais le but ultime n’est pas d’avoir une seule façon de faire des modèles d'embryons, mais plusieurs. Chacune de ces équipes a une technique bien à elle, une ribambelle de protocoles qui permettent de former des modèles d’embryons légèrement différents, certaines structures un peu mieux que d’autres, des embryons plus ou moins complets… Ce qui est nouveau, c'est la durée de développement de ce modèle embryonnaire, 14 jours. C’est un record et un enjeu essentiel, car il s’agit d’une limite éthique et juridique pour les embryons, les “vrais”, qui ne peuvent pas être cultivés en laboratoire après ces 14 jours, 17 jours maximum dans certains pays. Mais cette limite ne s’applique pas aux modèles embryonnaires… ce qui représente une opportunité d’étudier cette étape des 14 jours et après, un moment charnière pour comprendre comment les embryons se forment et surtout pourquoi rares sont les embryons qui dans la nature perdurent chez l’humain.
Nicolas Rivron : "Et façon intéressante, ce moment d'embryogenèse chez l'humain, c'est un moment qui est extrêmement fragile. Pour donner des nombres, sur 100 embryons humains fertilisés, il y en a à peu près 50 qui vont former un fœtus. Et parmi les 50 qui, naturellement, ne vont pas se développer, il y en a 35 qui vont arrêter de se développer entre le jour 7 et le jour 30 à peu près. C'est très, très tôt dans l'embryogenèse. À ce moment-là, on sait à peine que l'on est enceinte et donc il y a extrêmement de difficultés à étudier toute cette période. Et cette fragilité est relativement propre à l'humain. Si on regarde nos cousins les plus proches, à savoir les primates non-humains, les chimpanzés, etc., eux, ils ont une embryogenèse qui est très, très efficace, autour de 95 %. C'est-à-dire que 95 % des œufs fertilisés donnent un bébé à la fin." Une particularité qui a probablement été sélectionnée au cours de l’évolution pour des raisons qu’on ne connaît pas encore précisément, mais qui doit être liée au fait que chez l’humain, la grossesse est coûteuse et risquée.
Thérapie cellulaire
Dans un Embryon lointain, une cellule souche embryonnaire du nom d’ESC mène une vie paisible. Elle s’impatiente à l’idée de rejoindre une faction pour former, faire fonctionner ou défendre son organisme, comme le veut la société dans laquelle elle a grandi. Mais son test d’aptitude pourrait bien ne pas se passer comme prévu. ESC est-elle condamnée à devenir une cellule sans faction ? ESC est née 5 jours après la formation de la cellule-œuf qui l’a engendrée. La société cellulaire dans laquelle elle vit offre de nombreuses perspectives d’avenir aux cellules souches de l’Embryon. Celles-ci doivent dans un premier temps être recrutées par le Conseil de Différenciation, c’est-à-dire, le système qui distribue les fonctions au sein de la société. Puis, par la suite, elles se voient attribuer une faction spécifique (la faction cardiaque, la faction neuronale, ou encore la faction immunitaire). Il existe en tout plus de 200 factions possibles ! Dans cette société, chaque cellule fait partie de l’une des 200 factions, sauf les cellules sans-faction, celles-ci sont nommées cellules souches adultes. Elles ne seront affectées à une faction que plus tard, quand il y aura besoin de nouveaux factionnaires. Il est vrai que rejoindre une faction est dangereux, c’est ce que sa mère ne cesse de lui rappeler ; il arrive par exemple que certains tissus (le nom donné aux QG des différentes factions), soient attaqués par des intrus. Elle lui a expliqué que c’est la faction immunitaire qui est chargée de venir en aide aux factions agressées. Les cellules de chaque faction œuvrent ensemble pour faire subsister leur communauté. Comme elles, ESC est convaincue que c’est son destin d’aider les siens. Mais attention, lorsqu’une cellule souche rejoint une faction, elle ne peut pas se réorienter dans une autre. ESC est consciente qu’une fois qu’elle se sera engagée vers une faction, elle ne pourra plus faire demi-tour et sera contrainte de vivre dans son tissu. C’est le grand jour pour ESC. Son embryon a maintenant 7 jours, l’âge auquel les cellules souches embryonnaires peuvent passer les tests d’affectation pour être assignées à une faction si elles sont prêtes! La voilà arrivée sur place, au milieu d’autres cellules souches embryonnaires. ESC se souvient avoir déjà entendu parlé des protéines Erik Un et Erik Deux. On dit d’eux qu’ils sont assez laxistes, ces protéines sont toujours en faveur de la différenciation[3][4]. ESC rentre dans le bureau suivant et lit “Erk5” sur le badge de la protéine en face d’elle. ESC sort dépitée de cet entretien, Erica Cinq vient de la recaler. Elle n’a aucune envie de devenir une cellule souche adulte : faire partie des sans-factions, la souchitude à vie, non merci ! Les cellules souches adultes sont contraintes de rester dans leur tissu d’affectation, mais ne participent pas vraiment à son fonctionnement. Elles constituent la réserve à laquelle on fait appel lorsqu’il faut remplacer des cellules blessées ou séniles. Le lendemain, une lumière assommante l’arrache de son sommeil. Elle bondit sur ses lamellipodes* et regarde autour d’elle, affolée. - “Eh ! Où est-ce qu’on est ? - Je ne sais pas ! lui répond une autre cellule. Je me suis faite enlever! Et je me suis réveillée dans cet endroit froid et gélatineux ! - Hum aucune idée, ce sont peut-être des chercheurs ! J’ai entendu des histoires terrifiantes sur des cellules capturées par des chercheurs qui ne sont jamais revenues ! - Je ne suis pas encore différenciée ! ESC n’a pas le temps de répondre, le toit qui les abrite se soulève ! ESC et les autres cellules commencent à paniquer. Un énorme instrument se rapproche d’elles… ESC en est maintenant certaine, ce sont des chercheurs ! Soudain, des molécules sont expulsées hors de l’instrument pour atterrir à leur tour dans la boîte. “- Bonjour à tous ! Je suis le colonel Signal et vous êtes ici au camp de thérapie cellulaire, un centre d’entraînement qui vous permettra d’intégrer votre future faction. Mais pas celle de votre Embryon, celle d’un adulte déjà formé dont certains organes sont endommagés. On a besoin de vous pour les réparer ! Une attaque a eu lieu dans le cœur de cet adulte. Cette offensive a fait beaucoup de dégâts et nous manquons cruellement de renforts. J’ai été envoyé ici par par une équipe de chercheurs. Mon rôle est de vous former pour que vous rejoigniez leur faction cardiaque sans perdre de temps ! Vous êtes ici car l’évaluatrice Erika Cinq a refusé votre intégration dans une faction de votre Embryon, ce qui nous permet de vous recruter pour la thérapie cellulaire. “ - Maintenant, les choses sérieuses. Vous trouverez dans ce manuel toutes les informations nécessaires sur les gènes à activer pour vous transformer en cellule cardiaque. Nous attendons de vous une application rigoureuse de ces consignes. Une seule expression génique de travers et c’est le renvoi immédiat ! Je veux voir de la contractilité et du potentiel d’action dans moins d’une semaine! Me suis-je bien fait comprendre ? Bon, pas de panique, mes collègues signaux, comme les sergents Activin et BMP4[6], et moi-même sommes là pour vous guider. Nous allons vous aider à arrêter d’exprimer les gènes de la pluripotence, comme OCT4 et NANOG, et exprimer ceux nécessaires pour devenir des cellules cardiaques, comme GATA4 et TBX5[7]. Ces cellules cardiaques vont enfin être envoyées dans le cœur pour combler le déficit de la faction cardiaque, afin de reconstruire le cœur !
Considérations Bioéthiques
La recherche sur l'embryon humain suscite des débats éthiques complexes. En France, par exemple, la recherche sur l’embryon humain demeure interdite bien qu’assortie de dérogations. Cette décision exclut du schéma les cellules souches adultes.
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Dons de Cellules Souches
Les dons de moelle osseuse, de cellules souches périphériques et de sang placentaire sont des pratiques courantes pour traiter certaines maladies. Ces types de don sont largement développés dans la rubrique « Don de moelle osseuse ». Le don de sang est aussi un acte important. C’est un DON, comme le Don d’Organes et de tissus. Avant d’être transfusé, le sang est l’objet de contrôles sévères pour s’assurer qu’il n’est pas contaminé par des germes variés, notamment ceux de la syphilis, du SIDA, de l’hépatite C… Des rumeurs incitent à l’abstention.
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