Embryon XY : Découvrez Pourquoi l'Absence de Testostérone et la Mutation du Récepteur LH Changent Tout

L'appareil génital se met en place lors du développement embryonnaire. Ce phénomène est sous le contrôle de plusieurs gènes et hormones, en relation avec les chromosomes sexuels présents. Le début de ce développement est commun aux deux sexes.

Bases Génétiques de la Détermination du Sexe

Les cellules du corps humain contiennent, dans leur noyau, 23 paires de chromosomes, portant les gènes. Ce bagage génétique provient de la mère (23 chromosomes) et du père (23 chromosomes). La 23e paire est différente selon le sexe : les femmes héritent d’un chromosome X de chaque parent ; tandis que les hommes héritent d’un chromosome Y provenant de leur père et d’un chromosome X venant de leur mère.

Or, on sait que chez certaines espèces animales (la drosophile, par exemple), le sexe est déterminé par le nombre de chromosomes X (plus précisément, par le rapport entre le nombre de chromosomes X et le nombre d’autosomes). On peut observer, chez certains rares individus de l’espèce humaine, des anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels.

X0: Absence d’un chromosome X.
Y0: Absence du chromosome Y. Cette anomalie est létale.
XXY: Présence d’un chromosome X surnuméraire. Le syndrome de Klinefelter représente environ une naissance sur 700.
XXYY, XXXY, XXXXY ou XXX/XY: Présence de chromosomes surnuméraires.
XXX: Présence d’un chromosome X surnuméraire. Fréquence de 1/500 naissances.

Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l’individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l’absence du Y. Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine. On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de translocation. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues : régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d’une translocation d’un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y.

Les chromosomes X et Y possèdent deux courtes régions identiques (régions pseudo-autosomales PAR 1 et PAR 2), représentées en vert (chromosome Y) et en mauve (chromosome X) sur ce schéma. Le gène SRY est situé à proximité de la région PAR 1 du chromosome Y.
Evènement de crossing-over entre X et Y, lors de la prophase I de méiose chez l’homme, permis par l’appariement des régions PAR 1 et PAR 2.
Chromosomes sexuels obtenus suite au crossing-over. La suite de la méiose permet la séparation des chromatides.
Les quatre chromatides obtenues suite à la méiose. Chaque gamète formé hérite d’une de ces chromatides. La fécondation avec un ovule (qui amène un chromosome X) aboutit à 4 zygotes diploïdes, de génotypes différents.

Par la suite, il a été possible de démontrer que le TDF était en réalité un seul gène, appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. Dans les cas de translocation, il serait donc absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X. La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression du gène SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes. La protéine SRY est composée de 204 acides aminés. Cette courbure de l’ADN, suite à la fixation de SRY, aurait pour conséquence de permettre le rapprochement et l’interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Malgré les nombreuses différences entre les trois séquences de l’homme, du gorille et de la souris, une partie du gène SRY présente une forte homologie entre les trois espèces. Elle correspond en fait à la séquence de la boîte HMG.

Développement Gonadique : D'un Stade Indifférencié à la Différenciation Testiculaire et Ovarienne

Bien que le sexe de l’embryon soit déterminé par la présence des chromosomes X et Y dès la fécondation, la gonade embryonnaire des Mammifères présente d’abord un stade indifférencié durant lequel elle ne possède aucun caractère mâle ni femelle. Au début de l’organogenèse, on observe la formation d’une crête génitale qui est ensuite colonisée par les cellules germinales. Le mésoderme intermédiaire se forme entre les somites et le mésoderme latéral. Les cellules germinales migrent, chez tous les Vertébrés, pour aller coloniser la crête génitale. Chez les Mammifères, ces cellules sont originaires du mésoderme extra-embryonnaire. Il est possible de marquer les cellules germinales, ce qui permet de suivre leur devenir dans l’embryon.

L’ébauche de la gonade peut, au cours de son développement, se développer soit en ovaire soit en testicule, selon ses déterminants génétiques. L’épithélium de la crête génitale se développe dans le tissu conjonctif ; il se forme alors des cordons sexuels primitifs qui s’entourent de cellules germinales. On observe, dans chacune des crêtes génitales des fœtus XY, la formation de deux types de cordons : les cordons testiculaires contenant les cellules germinales qui produiront les futurs spermatozoïdes ; et les cordons du rete testis, à l’extrémité des cordons testiculaires. Chez les fœtus femelles XX, les cordons sexuels primitifs dégénèrent. L’épithélium de surface des crêtes génitales produit de nouveaux cordons qui ne pénètrent pas dans le tissu conjonctif mais restent en contact avec la surface corticale de la crête. Ces nouveaux cordons forment des amas cellulaires composés, chacun, de cellules d’origine somatiques (future granulosa) entourant une cellule germinale (futurs ovocytes). Les cellules des thèques (cellules périphériques et protectrices) se différencient ensuite autour de chaque ensemble (granulosa + cellule germinale), pour former les follicules. Ces follicules secrètent des hormones stéroïdes.

A. À 4 semaines de développement, la crête génitale est visible. Elle comporte les cellules germinales.
B. Après 6 semaines de développement, le canal de Müller est apparu dans la crête mésonéphrotique.
C. Au stade 8 semaines, les cordons sexuels, pour les fœtus de type mâle, XY, vont se développer en pénétrant dans le tissu conjonctif et former un réseau relié au niveau interne par les cordons du rete testis. L’extrémité de l’ensemble des cordons sexuels va se détacher de l’épithélium de la crête génitale. Ces cordons seront séparés par une matrice extracellulaire, l’albuginée.
D. Au stade 16 semaines, les cordons sexuels ou testiculaires contenant des cellules germinales (précurseurs des gamètes) se développent, augmentant alors la taille du testicule. Le réseau formé par les cordons testiculaires et les cordons du rete testis est relié au canal déférent (tube dans lequel les spermatozoïdes passent dans l’urètre et sortent de l’organisme) par des restes de tubes mésonéphrotiques (canaux efférents).
E. Au stade 8 semaines, les cordons sexuels primitifs dégénèrent ; seul l’épithélium de surface persiste et produit des cordons corticaux.
F. Au stade 20 semaines, la folliculogenèse, c’est-à-dire la formation des follicules, démarre.

Sur cette coupe de testicule fœtal humain (5 mois 1/2), on peut voir l’albuginée (dense et fibreuse) contenant des vaisseaux sanguins en développement, ainsi que les tubes séminifères en formation, convergeant vers la droite de la photographie. Entre ces tubes de nombreuses cellules de Leydig sont visibles à partir de la 14eme semaine de développement.

Rôle des Hormones dans la Différenciation Sexuelle

Les gonades en développement secrètent un certain nombre d’hormones. Ces hormones permettent le développement de l’ensemble de l’appareil génital vers un phénotype mâle. Les canaux de Wolff constituent le spermiducte chez le mâle des Vertébrés. Ils sont en relation avec le mésonéphros mis en place au cours de la quatrième semaine du développement. L’extension du canal de Wolff jusqu’à l’urètre se fait pendant la cinquième semaine. Les canaux de Müller se développent en parallèle aux canaux de Wolff par une invagination de l’épithélium au niveau du pronéphros (région antérieure du mésonéphros) au cours de la sixième semaine. Chez les femelles ils deviennent les oviductes et débouchent dans l’utérus.

Le Gène SRY et la Cascade de Différenciation Testiculaire

L’étude de cas d’inversions sexuelles a permis de mettre en évidence le rôle fondamental du gène SRY dans le déterminisme sexuel. L’expression du gène SRY est brève (elle dure environ une journée chez la souris) et ce gène s’exprime spécifiquement dans les cellules somatiques de crêtes génitales mâles. La séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifiée dans la région promotrice du gène SOX9, présent sur un autosome et responsable de la différenciation des cellules de Sertoli.

L’expression de plusieurs gènes permet, dans un premier temps, le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées. Le gène SRY ne s’exprime que dans les crêtes génitales, au niveau des cellules de soutien. Ces cellules se différencient alors en cellules de Sertoli, dans les cordons testiculaires. Dans le même temps, d’autres cellules sont induites par ces cellules de Sertoli pour former les cellules de Leydig dans le mésenchyme qui se développe entre les cordons testiculaires.

Différenciation Ovarienne en Absence de SRY

En l’absence de SRY, les cellules de soutien se différencient en cellules folliculeuses, entourant les cellules germinales. Au contraire de ce qui se passe chez l’homme, l’entrée en méiose de ces cellules germinales n’est pas inhibée : elles deviennent des ovogonies. Cette différenciation ovarienne est permise par le gène DAX1 (dont l’expression persiste, au contraire des testicules) et le déterminant génique sexuel Wnt4a. L’absence de testostérone induit la disparition du canal de Wolff. Le canal de Müller se maintient et se différencie en un utérus (sous l’action, chez certaines espèces de Mammifères, des œstrogènes des ovaires fœtaux).

Implications des Mutations et Anomalies Génétiques

Certains embryons XY ne montrent pas de développement de tissu testiculaire, ce qui peut être dû à diverses anomalies génétiques affectant le processus de différenciation sexuelle. Le gène SRY, situé sur le chromosome Y, est crucial pour le développement testiculaire.

Le Gène SRY

Le gène SRY contient un domaine permettant sa liaison à l'ADN.

SOX9 et AMH

L'expression de l'AMH se produit en effet après celle de SOX9. L'expression de plusieurs gènes permet, dans un premier temps, le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées.

WT1

Les mutations du gène WT1 peuvent être liées à des anomalies gonadiques.

DAX1

La différenciation ovarienne est permise par le gène DAX1.

Cas Spécifiques et Facteurs Influents

Dysplasie Campomélique

La dysplasie campomélique peut être associée à un caryotype 46/XY et à des anomalies gonadiques.

Expression de l'AMH

L'expression de l'AMH se produit en effet après celle de SOX9.

Interaction Génique

SOX9 et DAX1 sont impliqués dans l'expression de l'AMH et peuvent influencer la différenciation des cellules de Sertoli.

LH

Mutation récepteur LH peut conduire à l'absence de production de testostérone.

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Embryon XY : Absence de Production de Testostérone et Mutation du Récepteur LH