Introduction
La drépanocytose est une maladie génétique grave qui peut avoir un impact significatif sur la qualité de vie et l'espérance de vie des personnes atteintes. Face au risque de transmission de cette maladie, les couples porteurs ont plusieurs options, notamment le dépistage prénatal et le diagnostic préimplantatoire (DPI). Cet article se penche sur le DPI comme solution pour les couples à risque de transmettre la drépanocytose, en évaluant les chances de succès et la réponse à la stimulation ovarienne chez les femmes hétérozygotes ou homozygotes.
Contexte de la Drépanocytose et Options Reproductives
La drépanocytose est une maladie génétique et héréditaire grave. Les patients atteints de drépanocytose présentent des symptômes sévères pouvant affecter la qualité de vie et le pronostic vital. Le mode de transmission étant autosomique récessif, les couples ont un risque sur quatre ou un risque sur deux de transmettre la maladie en fonction du statut hétérozygote ou homozygote des deux membres du couple. Afin d’éviter de transmettre la pathologie à la descendance, deux options peuvent être proposées aux couples : le dépistage prénatal avec interruption médicale de grossesse (IMG) si le fœtus est atteint ou le diagnostic préimplantatoire (DPI).
Le Diagnostic Préimplantatoire (DPI) : Une Alternative au Dépistage Prénatal
Le DPI est une technique qui consiste à réaliser une analyse génétique des embryons obtenus après une fécondation in vitro, afin de ne transférer dans l’utérus de la femme que les embryons indemnes de la maladie génétique. Le diagnostic préimplantatoire repose sur l’analyse génétique d’une à deux cellules (blastomères) prélevées sur des embryons issus de la fécondation in vitro et âgés de trois jours de vie. Il offre ainsi à des couples à risque de transmettre une affection d’une particulière gravité, une alternative aux techniques classiques de diagnostic prénatal (prélèvement de villosités choriales, amniocentèse), puisque seuls les embryons indemnes sont transférés dans l’utérus de la patiente.
La technique n’a été autorisée en France qu’en 1999, et aujourd’hui trois centres sont agréés, Paris (dans le cadre d’une Fédération d’Activité Médicales Associées, FAMA Necker/Béclère), Strasbourg et Montpellier.
Objectifs de l'Étude sur le DPI et la Drépanocytose
L’objectif principal de ce travail était d’évaluer d’une part les chances d’avoir un enfant indemne de la drépanocytose à l’issue du parcours en DPI, et d’autre part d’évaluer la réponse à la stimulation ovarienne chez les femmes hétérozygotes ou homozygotes.
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Méthodologie de l'Étude Rétrospective
Il s’agit d’une étude observationnelle, rétrospective et monocentrique. Tous les couples ayant démarré une procédure de DPI pour risque de transmission de drépanocytose entre 2004 et 2021, dans le centre de DPI de Paris, ont été inclus. Les chances d’avoir eu au moins une naissance vivante à l’issue du parcours ont été évaluées. Afin d’évaluer la réponse à la stimulation, une étude de type cas-témoins a été réalisée (chaque cycle des cas ayant été appariés sur l’âge, le protocole, le compte des follicules antraux et la dose de départ avec deux cycles contrôles réalisés chez des femmes avec un caryotype normal, prise en charge en DPI pour une anomalie chromosomique masculine).
Résultats de l'Étude : Succès du DPI et Réponse à la Stimulation
Au total, 60 couples ont été pris en charge dans le cadre d’un DPI pour drépanocytose. Au moment de la première stimulation, les femmes avaient en moyenne 32±3,7 ans. A l’issue du parcours, plus de la moitié des couples (56,6%) ont bénéficié d’au moins deux cycles de stimulation de l’ovulation et 45 couples (75,0%) ont eu au moins un transfert d’embryon frais. Au total, 19 couples (31,7%) ont eu au moins une naissance vivante. Pour ces 60 couples, 123 cycles de stimulation ont été réalisés et 108 ont permis de mener à une ponction. 11 [8 - 16] ovocytes étaient récupérés dont plus de 80% étaient matures. Après régression logistique conditionnelle, aucune différence significative n’a été mise en évidence concernant les paramètres de réponse à la stimulation ovarienne entre les cycles réalisés chez les femmes à risque de transmettre la drépanocytose et les témoins.
DPI combiné au typage HLA : Le "double DPI" et ses Implications Éthiques
Paris est le seul centre à s’être lancé dans l’aventure du double DPI qui nécessite de réaliser en plus du diagnostic génétique de la maladie, un « génotypage » des embryons au locus du système d’histocompatibilité leucocytaire (HLA), afin de déterminer parmi les embryons sains d’une cohorte, lesquels sont « compatibles » avec l’enfant atteint. La première expérience de DPI, couplant le diagnostic d’une maladie génétique (une maladie de Fanconi) à un génotypage HLA des embryons, a été rapportée en 2001 par l’équipe américaine de Chicago [1]. Le nombre théorique d’embryons attendus transférables car non seulement indemnes de la pathologie (trois embryons sur quatre) mais aussi HLA compatibles (un sur quatre) était de (1/4 X 3/4) trois sur seize.
Les objections éthiques que pose cette extension de la loi concernent les trois intervenants de la procédure de DPI [5-10]. Pour le couple d’abord, le double DPI reste une technique lourde, qui impose à des couples le plus souvent fertiles de recourir à une fécondation in vitro . De plus, les chances de succès sont extrêmement réduites (11 %). Vont-elles laisser une place au succès ? La lourdeur de la procédure et ses faibles chances de succès doivent cependant être mise en balance avec le drame quotidien que vivent ces familles. Pour l’enfant en attente de greffe, la situation n’est pas simple non plus. Il est possible d’améliorer significativement sa qualité de vie mais il doit bénéficier d’un traitement lourd en contrepartie. En effet, la greffe lui impose une mise en aplasie prégreffe, un séjour en bulle … à mettre en balance avec les grandes chances de succès de la greffe de moelle en situation apparentée. Pour l’enfant à naître ensuite, quel est le risque d’instrumentalisation de la vie de cet enfant ? Il ne serait pas envisageable par exemple qu’un accouchement avant terme soit provoqué si l’état de l’enfant malade se détériorerait brutalement. Il ne doit pas non plus devenir l’objet de prélèvements itératifs de moelle osseuse. Pour l’embryon enfin, le typage HLA est-il un critère de choix acceptable d’un embryon ? Même si la loi actuelle défend un deuxième DPI tant qu’il reste des embryons sains transférables, que faire si les patients ne sont pas prêts à tenter une grossesse qui pourrait aboutir certes à la naissance d’un enfant sain mais non compatible avec l’enfant atteint ? Cette question est systématiquement abordée lors de la toute première consultation pluridisciplinaire de DPI, afin que les couples prennent le temps d’y réfléchir.
Le Cadre Légal du DPI en France et l'Autorisation par l'Agence de la Biomédecine
La loi française qui encadre le DPI s’est donc modifiée par l’article L. 2131-4-1 du 6 août 2004 (décret d’application paru en décembre 2006), autorisant en plus du diagnostic génétique, un typage tissulaire des embryons quand cela peut permettre d’améliorer significativement l’état de santé d’un aîné malade. Cette indication reste soumise cependant à l’autorisation préalable nominative de l’Agence de la biomédecine qui doit attester de la sévérité de l’atteinte chez l’enfant malade du couple, et de l’indication de greffe de moelle allogénique. Le centre de DPI parisien, qui rassemble toutes les demandes « françaises », a ainsi constitué dix-neuf dossiers de demande d’autorisation qui ont été adressés à l’Agence de la biomédecine. Parmi ces dossiers, quinze demandes concernaient des couples à risque de transmettre une drépanocytose, alors que les quatre autres couples étaient à risque d’avoir un enfant atteint de bêta-thalassémie. Dans tous les cas, les demandes ont fait l’objet d’une évaluation de la faisabilité de la procédure de DPI, tant sur le plan gynécologique (estimation de la réserve ovarienne notamment) que génétique (étude des marqueurs génétiques au locus de la béta-globine et du complexe HLA). Dix-sept dossiers ont ainsi été autorisés (deux en 2007, quatre en 2008, trois en 2009 et huit en 2010), et deux dossiers ont été considérés comme incomplets.
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Grossesses Spontanées et Transferts d'Embryons Non Compatibles
Il est à noter que parmi les dix-sept couples « autorisés », quatre ont tenté une grossesse « spontanée ». En quatre ans, 11 couples ont été pris en charge pour un double DPI, et 15 stimulations ont été débutées. Dans 11 cas seulement, la qualité des embryons a permis une biopsie embryonnaire d’au moins un embryon. Un double DPI a ainsi été réalisé pour 59 embryons. Dans trois cas, il n’y a pas eu de transfert embryonnaire, soit parce que les embryons n’avaient pas repris leur développement après le prélèvement, soit parce qu’il n’y avait pas d’embryon sain transférable. Parmi les 7 transferts embryonnaires, 4 n’ont concerné que des embryons qui n’étaient pas HLA compatibles, mais pour 3 transferts, au moins l’un des embryons transférés était compatible.
Le désir d’enfant de ces couples demeure au premier plan comme en atteste le grand nombre de grossesses spontanées avant toute tentative de DPI (25 % des couples). De la même façon, la majorité des couples a demandé un transfert embryonnaire même lorsqu’il n’y avait pas d’embryons compatibles (50 % des transferts réalisés).
Risques et Suivi des Enfants Nés Après DPI
Plusieurs études ont investigué le risque de la biopsie embryonnaire sur l’embryon en lui-même. Les résultats ne sont pas tous convergents, mais il semble que parfois certains embryons ont un peu de mal à reprendre leur développement après la biopsie. Concernant les risques pour l’enfant à naître, nous avons suivi les enfants nés après DPI dans le centre parisien depuis dix ans, et nous n’avons pas noté d’excès de malformations, ou de retard des acquisitions.
DPI : Un Choix Parmi d'Autres
Le diagnostic pré-implantatoire (DPI) avec identification HLA, dans le but de pouvoir greffer des cellules à un aîné, est une possibilité parmi d’autres offerte aux couples concernés. Ils peuvent aussi procréer naturellement avec diagnostic pré-natal ou non en cours de grossesse, l’enfant malade peut aussi bénéficier d’une greffe de moelle allégénique. Quelles sont les raisons qui conduisent les couples à recourir à un DPI plutôt qu’aux autres possibilités ? Dans quelle proportion le font-ils ?
Tous ces couples souhaitent grâce au double DPI augmenter leur chance d’avoir un enfant à la fois sain et compatible avec leur aîné malade, puisqu’en cas de grossesse spontanée seuls trois embryons sur seize vont posséder ces deux caractéristiques. Les couples concernés s’orientent vers cette solution, car les greffes de moelle en situation apparentée ont à la fois des chances de succès bien supérieures aux autres modes de greffe (allogreffe), et les risques liés à ces greffes sont bien moindres. Il est ainsi un certain nombre d’indications où l’on ne prendrait pas le risque d’une greffe allogénique en situation non apparentée. Par exemple il semble que dans le cas des maladies de l’hémoglobine, le risque d’une greffe allogénique en situation non apparentée apparaît généralement supérieur aux risques de la maladie en elle-même, d’où la nécessité de greffer un enfant drépanocytaire ou bêta-thalassémique avec les cellules d’un donneur apparenté. Il y a plusieurs cas d’enfants greffés par les cellules de sang de cordon ou de moelle d’un enfant nés après DPI rapportés dans la littérature.
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