Découvrez le rôle crucial du placenta dans la circulation sanguine maternelle et embryonnaire

Introduction

Le placenta, organe essentiel reliant la mère au fœtus, joue un rôle vital dans le développement fœtal. Il assure l'apport des nutriments, l'élimination des déchets métaboliques et constitue une barrière protectrice contre les substances toxiques, les virus et les médicaments. Cet article explore en détail la circulation sanguine maternelle et son interaction avec l'embryon, en mettant l'accent sur la fonction de barrière placentaire et les mécanismes de transfert des substances entre la mère et le fœtus.

Le placenta : interface vitale entre la mère et le fœtus

Le placenta est l'unique lien entre la mère et le fœtus, assurant le transfert des nutriments et l'élimination des déchets métaboliques. Pendant la période embryonnaire, le chorion est perfusé non pas par du sang maternel, mais par un fluide extracellulaire issu du plasma. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la "barrière placentaire".

Composition de la barrière placentaire

Cette barrière est constituée de l'endothélium des capillaires fœtaux, du mésenchyme qui les entoure et du trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Les circulations maternelle et fœtale se juxtaposent sans jamais se mélanger, définissant ainsi le type hémochorial à trophoblaste villeux du placenta humain.

Implications pour le transfert médicamenteux

À partir de ce stade de la grossesse, les médicaments présents dans la circulation maternelle doivent traverser cette barrière avant d'atteindre la circulation fœtale. Le passage des médicaments à travers les membranes s'effectue par différents mécanismes, notamment le transfert passif, la diffusion facilitée, le transport actif, la phagocytose et la pinocytose.

Mécanismes de transfert des médicaments à travers le placenta

Transfert passif

La diffusion passive est le principal mécanisme de transfert des médicaments à travers le placenta. Ce processus ne nécessite pas d'énergie, n'est pas saturable et n'est pas sujet à l'inhibition compétitive. Le passage des médicaments par diffusion passive dépend de leur concentration dans la circulation maternelle, de leurs propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta. La fixation des médicaments aux protéines plasmatiques limite leur diffusion. Le taux de transfert d'une molécule par diffusion passive est directement lié à l'aire de la surface d'échange, à l'épaisseur de la membrane et au flux sanguin irriguant la membrane.

Diffusion facilitée

La diffusion facilitée est un mécanisme de transfert qui implique un transporteur mais ne nécessite pas d'énergie. Le transfert médicamenteux s'effectue en fonction de son gradient de concentration et peut être inhibé par des analogues structuraux. Cependant, ce mécanisme est peu utilisé pour le transfert des médicaments à travers le placenta.

Transport actif

Le transport actif d'une molécule implique son transfert contre un gradient de concentration et nécessite donc de l'énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta, jouant un rôle essentiel dans le transfert des substances nécessaires au développement fœtal.

Transporteurs d'influx

La plupart des transporteurs d'influx ont été mis en évidence en raison de leur rôle physiologique d'entrée de substances endogènes nécessaires au bon développement du fœtus.

SERT et NET : Ces transporteurs sont exprimés sur la membrane apicale du trophoblaste et transportent la sérotonine, la dopamine, l'adrénaline et la noradrénaline. Ils peuvent être la cible d'antidépresseurs tels que la fluoxétine, la sertraline, la paroxétine et le citalopram.
OCT3 : Ce transporteur appartient à la famille des transporteurs de cations organiques et est présent sur la membrane basale du trophoblaste. Il peut être inhibé par les hormones stéroïdes et facilite la clairance des catécholamines de la circulation fœtale.
OCTN1 et OCTN2 : OCTN1 est fortement exprimé au niveau du placenta et transporte des substrats exogènes tels que la cimétidine, la clonidine, la nicotine, la procainamide, la pyrilamine, la quinine, la quinidine, le vérapamil, l'ofloxacine et la levofloxacine. OCTN2 reconnaît certaines bêta-lactamines, comme la céphaloridine.
Récepteur et transporteur de folates : L'acide folique, un nutriment essentiel pour le fœtus, traverse le placenta à l'aide d'un récepteur de folates situé sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste et d'un transporteur de folates réduits situé sur la membrane basale.
Monocarboxylate transporters (MCTs) : Ces transporteurs sont exprimés au pôle basal ou apical des trophoblastes et transportent le lactate, le pyruvate et le bêtahydroxybutyrate.
Equilibrative nucleoside transporters (ENT1 et ENT2) : Ces transporteurs de nucléosides ont été trouvés sur la membrane basale et apicale du trophoblaste. Ils peuvent transporter de nombreux médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux tels que la zalcitabine et la zidovudine.

Transporteurs d'efflux

Les transporteurs d'efflux, tels que la P-glycoprotéine (P-gp), les MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), jouent un rôle important dans la protection du fœtus en limitant le passage des médicaments et des xénobiotiques de la circulation maternelle vers la circulation fœtale.

P-glycoprotéine (P-gp) : Ushigome et al. ont montré que la P-gp régule le passage de la vincristine, de la vinblastine et de la digoxine à l'intérieur des cellules trophoblastiques. Le transfert de ces médicaments semble plus important du fœtus à la mère que dans le sens opposé. Smit et al. ont utilisé des souris mdr1a/1b (-/-) pour évaluer le rôle de la P-gp dans la protection fœtale vis-à-vis de la digoxine, du saquinavir et du paclitaxel. Ils ont constaté que respectivement 2.4-, 7-, et 16- fois plus de digoxine, de saquinavir et de paclitaxel, entraient dans la circulation fœtale des souris mdr1a/1b (-/-) par rapport au type sauvage. Une étude récente a mis en évidence une diminution du taux d'expression de la P-glycoprotéine placentaire entre le début et la fin de grossesse.
MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) : Les fonctions physiologiques des protéines MRPs placentaires restent spéculatives, bien qu'il semble qu'elles puissent jouer un rôle fœtoprotecteur en permettant l'excrétion des produits de métabolisme final du fœtus vers la mère.
Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) : Une très forte expression de BCRP dans le placenta humain a été rapportée par Allikmets et al. Des études sur des souris déficientes en P-gp ont montré que l'inhibition de BCRP augmente de manière significative le passage du topotécan dans le fœtus. Le rôle de BCRP dans la restriction du passage materno-fœtal du topotécan a été confirmé dans une autre étude. Plus récemment, l'activité fonctionnelle de BCRP a été mise en évidence dans des vésicules de microvillosités membranaires de placenta humain. Son expression serait constante durant la grossesse et serait supérieure à celle de la P-gp dans le placenta humain à terme. De nombreuses études ont montré que BCRP limitait le passage transplacentaire du glibenclamide.

Phagocytose et pinocytose

La pinocytose et la phagocytose représentent un mode de transfert tout à fait minoritaire pour les médicaments.

Facteurs influençant le transfert des médicaments

Propriétés physico-chimiques des médicaments

Le passage des médicaments à travers la barrière placentaire est tributaire de leurs propriétés physico-chimiques, telles que leur poids moléculaire, leur liposolubilité, leur degré d'ionisation et leur affinité pour les protéines plasmatiques.

Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse

La grossesse entraîne des modifications pharmacocinétiques importantes chez la mère, telles que l'augmentation du volume plasmatique, la diminution de la concentration d'albumine et les modifications du débit sanguin utérin, qui peuvent influencer le transfert des médicaments à travers le placenta.

Modifications histologiques du placenta

La combinaison de l'augmentation de la surface d'échange et la diminution de l'épaisseur de la barrière placentaire durant la grossesse assure les besoins nutritionnels et énergétiques croissants du fœtus. La moyenne de la surface d'échange varie de 3,4m2 à 28 semaines de grossesse à 12.6m2 à terme.

Débit sanguin utérin

La distribution du sang maternel dans le placenta est un premier pas pour le transfert d'une molécule et est fonction du flux sanguin utérin et de la perméabilité de la membrane placentaire. Toute condition qui restreint le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.

Protéines plasmatiques

Les concentrations maternelles d'α1-glycoprotéine acide sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux fœtal augmente de 10 % vers la 12ème semaine à 30-40 % à terme. Ceci explique que la fraction de molécules liée à l'α1 glycoprotéine acide, tels que la bupivacaine, et l'aprenolol, soit élevée chez le fœtus. A l'opposé, une réduction importante de la concentration maternelle d'albumine et une augmentation de la concentration fœtale au fur et à mesure de la grossesse est observée.

Modèles d'étude du transport placentaire

Plusieurs modèles ont été mis en place pour étudier in vitro le transport placentaire des nutriments, médicaments et toxiques. Ces modèles permettent de contourner les problèmes d'ordres éthiques et méthodologiques inhérents aux modèles in vivo.

Modèle ex vivo du cotylédon perfusé

Le modèle ex vivo du cotylédon perfusé a été décrit pour la première fois en 1967. Après un examen attentif, un cotylédon d'un placenta à terme est sélectionné pour une étude de perfusion. L'intégrité et la viabilité du tissu placentaire sont suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits fœtaux et maternels et de la consommation de glucose. Avec l'avancée des connaissances concernant l'identité, la localisation et la régulation des transporteurs placentaires, l'utilisation de cette méthode est amenée à se développer. Par exemple, l'addition d'inhibiteurs spécifiques de transporteurs permettra une estimation plus précise de l'implication d'un transporteur dans le passage transplacentaire d'un médicament donné.

Modèles in vitro

Ces modèles sont utilisés pour connaître l'existence ou non de systèmes de transport et de métabolisation dans le placenta à partir de fragments tissulaires ou de lignées cellulaires explorées in vitro. Les coupes placentaires et les explants villositaires qui offrent l'avantage de pouvoir conserver la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta. Les cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent l'étude de la capture et des mécanismes de transport à l'échelon cellulaire et moléculaire. L'isolement et la culture de trophoblastes villeux mononucléés dérivant de placenta de 1er trimestre ou à terme est actuellement bien décrit. La capture de substances radioactives peut être mesurée aussi bien sur des trophoblastes mononucléés que sur des cellules multinucléées adhérentes résultant de la formation du syncytium. L'expression endogène de multiples transporteurs dans ces trophoblastes isolés est un des avantages de cette technique, permettant ainsi d'avoir une meilleure compréhension des interactions potentielles entre les xénobiotiques et les substances naturelles.

Rapport fœtus/mère des concentrations sanguines

Le rapport fœtus/mère des concentrations sanguines est utilisé comme un index de transfert placentaire in vivo.

Exemple du glibenclamide

Le glibenclamide (ou glyburide) est un sulfamide hypoglycémiant, administré par voie orale, qui semble avoir une efficacité comparable à celle de l'insuline et un passage placentaire négligeable, malgré des caractéristiques physico-chimiques qui, en théorie, auraient laissé supposer l'inverse. L'implication des transporteurs d'efflux pour le transfert placentaire du glibenclamide, et plus précisément de BCRP, a été confirmée par les études in vitro sur les cultures de trophoblastes et les vésicules de membranes villositaires. Toutes les techniques présentées plus haut, ont permis de vérifier l'absence de passage de cet hypoglycémiant oral et de comprendre les mécanismes placentaires impliqués dans ce phénomène.

Autres aspects de la circulation sanguine materno-fœtale

Incompatibilité Rhésus

Chaque individu est unique et différent d'un autre. Lors d'une grossesse les circulations sanguines de la mère et de son fœtus sont complètement séparées. Dans certaines circonstances, un peu de sang du bébé peut passer dans la circulation maternelle. Lors d'une autre grossesse, ces anticorps pourront attaquer et détruire les globules rouges du bébé si ce dernier est rhésus positif.

Prévention de l'allo-immunisation Rhésus

La prévention de l'allo-immunisation Rhésus consiste à injecter, à la mère, des immunoglobulines Anti-D. Le principe est d'éliminer le plus tôt possible les globules rouges de l'enfant passés chez la mère à l'aide d'anticorps Anti-D « prêt à agir » contenus dans ces immunoglobulines. L'injection des anticorps Anti-D doit se faire dans un délai bref (72 h) après un événement qui a pu favoriser le passage des globules rouges RhD positifs du bébé dans la circulation de la mère. L'injection d'une nouvelle dose d'anticorps Anti-D sera faite dans les 72 h. Ces plasmas sont « négatifs » pour les virus des hépatites B et C, et le virus VIH.

Détermination du rhésus fœtal par prise de sang maternelle

Chez la femme enceinte rhésus négatif, le rhésus de son fœtus peut être déterminé par une simple prise de sang. En effet, tout au long de la grossesse, de petites quantités d'ADN du fœtus passent dans la circulation sanguine de sa mère. Lorsqu'une femme est rhésus négatif, il lui manque une partie du gène rhésus (séquences d'ADN délaitées). Sur un prélèvement sanguin, il est possible de rechercher spécifiquement ces séquences. Si le fœtus est comme sa mère (rhésus négatif), on ne détectera pas ces séquences, tandis que si le fœtus est rhésus positif, ces séquences d'ADN du gène rhésus du fœtus seront détectables.

Rôle du placenta dans la tolérance immunitaire maternelle

Le placenta, dont la moitié du matériel génétique provient du père, est un corps étranger pour la mère. Or le système immunitaire ne le reconnaît pas comme un envahisseur et ne le détruit pas, alors qu'il se déclenche contre une greffe d'organe. On sait aujourd'hui que certains changements dans le système immunitaire de la mère aident son corps à tolérer le placenta. Des processus locaux se produisant au sein de l'utérus interviennent aussi.

Interface fœto-maternelle et complications de la grossesse

Les zones où le placenta et l'utérus se rencontrent - l'interface fœtomaternelle - comportent diverses sortes de cellules immunitaires nommées leucocytes, qui ont migré depuis le sang de la mère. Le comportement des cellules immunitaires maternelles est surprenant. Vu le rythme effréné du développement placentaire et les nombreux types de cellules formant la paroi utérine, il n'est pas surprenant que des erreurs se produisent durant la formation de l'interface fœtomaternelle. De telles erreurs causent un éventail varié de complications, telles que la prééclampsie, le retard de croissance intra-utérin et la naissance prématurée.

Rôle du placenta dans la transmission des infections

L'interface maternofœtale sert de plateforme pour la réplication et l'amplification de certains virus, tels que le virus Zika, avant leur dissémination dans les cellules du placenta et du fœtus. Des études épidémiologiques indiquent clairement que les enfants nés d'une mère ayant contracté certaines infections, telle la grippe, durant la grossesse ont un risque plus élevé de présenter des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques comme l'autisme, la bipolarité ou la schizophrénie.

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Circulation sanguine maternelle et embryon : Rôle crucial du placenta