La formation de la face chez l'embryon de poulet est un processus complexe et fascinant qui implique une interaction précise entre différentes populations cellulaires et des signaux moléculaires finement orchestrés. Cet article explore les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent la morphogenèse des arcs branchiaux, structures embryonnaires transitoires qui contribuent de manière significative au développement de la face et du cou chez les vertébrés.
Introduction
Le développement de la tête et du visage est un processus complexe qui repose sur la contribution des cellules des crêtes neurales (CCN). Ces cellules migratrices, issues du neuroépithélium dorsal du tube neural, se dispersent dans l'embryon et donnent naissance à une grande variété de tissus, notamment le squelette cranio-facial, les neurones et les cellules gliales des ganglions crâniens, ainsi que des composants du cœur et des glandes endocrines.
Chez les vertébrés, les CCN sont essentielles au développement de la mâchoire et, par conséquent, à la prédation. Elles contribuent principalement au squelette cranio-facial ventral.
Migration des CCN céphaliques
Pendant l'embryogenèse, le cerveau se divise en trois vésicules principales : le prosencéphale (qui se subdivise ensuite en télencéphale et diencéphale), le mésencéphale et le rhombencéphale (qui se subdivise en rhombomères, puis en métencéphale et myélencéphale). Les différentes régions du visage en développement sont associées à des populations de CCN d'origines axiales distinctes. Après leur migration, les proéminences faciales et les arcs pharyngés subissent une morphogenèse complexe pour former les structures définitives de la face.
Les marquages par greffe caille-poulet ont révélé que les CCN qui migrent du diencéphale postérieur se retrouvent dans le bourgeon naso-frontal, celles qui migrent du mésencéphale antérieur se retrouvent dans le processus maxillaire et dans la région rétro-oculaire, et celles qui migrent du mésencéphale postérieur et des deux premiers rhombomères se retrouvent dans l'arc mandibulaire.
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Migration segmentée
Les CCN céphaliques migrent de manière segmentée vers le processus frontonasal (FNP) et les arcs pharyngés 1 à 4 (PA1-4). Chez les mammifères, les trois osselets de l'oreille moyenne (marteau, enclume et étrier) sont issus des arcs pharyngés et donc des CCN céphaliques.
Les CCN migrent en trois flux individuels vers les arcs pharyngés : S1, S2 et S3. Les CCN provenant du mésencéphale postérieur, du rhombomère 1 (r1) et du r2 remplissent le premier arc pharyngé (PA1), tandis que les CCN provenant du r4 remplissent le deuxième arc pharyngé (PA2). Dans le cerveau postérieur post-otique, les CCN de la région r6-r8 colonisent indifféremment PA3-6, PA3 étant principalement formé par les CCN de r6.
Facteurs de contrôle de la migration
Plusieurs mécanismes moléculaires sont impliqués dans l'établissement et le maintien de la migration des flux de CCN. Les CCN céphaliques doivent acquérir une information de position pour migrer correctement et se différencier en structures adéquates. Elles sont régionalisées, entre autres, par les gènes Hox. Les CCN les plus antérieures, jusqu'au rhombomère 2 inclus, n'expriment pas de gène Hox, tandis que les CCN plus postérieures en expriment. Seules les CCN qui n'expriment pas les gènes Hox peuvent donner du tissu osseux. La migration en flux bien distincts et définis, sans mélange, entre les différents niveaux de l'axe antéro-postérieur (AP) permet de préserver ces identités spécifiques des CCN et de les "transporter" vers leurs tissus de destination.
Cependant, les tissus de destination peuvent influencer le devenir des cellules, et des régions du mésoderme céphalique peuvent induire des destinées nouvelles dans des CCN greffées ectopiquement, surtout si celles-ci sont en petit nombre.
Spécification de l'identité positionnelle des CCN céphaliques
Un code impliquant une combinaison des gènes Dlx permet de spécifier les structures dérivées des CCN du premier arc branchial : Dlx1 et Dlx2 sont exprimés dans les processus mandibulaire et maxillaire, Dlx5 et Dlx6 uniquement dans le processus mandibulaire, et Dlx3 et Dlx4 uniquement dans la région la plus distale du processus mandibulaire.
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Codes Hox et Dlx
Le code Hox confère une identité spatiale (identité inter-arche) le long de l'axe AP aux CCN céphaliques colonisant les arcs pharyngés (PA). Chaque arc pharyngé est représenté par une couleur différente représentant son code d'expression Hox spécifique. PA1 est dépourvu d'expression de gènes Hox. Chez la souris, l'expression de Hoxb2 est inhibée dans les CCN post-migratoires de PA2, et Hoxb3 et Hoxd3 ne sont que faiblement exprimés dans PA3.
Le code Dlx fournit une identité spatiale (identité intra-arche) aux CCN céphaliques le long de l'axe dorso-ventral (DV, proximodistal) des arcs pharyngés.
Rôle des facteurs de transcription Hand1 et Hand2
Les facteurs de transcription de type hélice-boucle-hélice basique Hand1 et Hand2 jouent un rôle essentiel dans le développement des crêtes neurales céphaliques. La délétion spécifique de Hand2 dans les CCN aboutit à la quasi-disparition de la mâchoire inférieure et de la langue. Un phénotype important des mutations perte-de-fonction de Hand1 n'apparaît que si on les met dans un contexte hétérozygote pour Hand2, montrant une compensation fonctionnelle partielle. Non seulement l'expression de ces facteurs de transcription est importante, mais aussi leur phosphorylation sur des sérines/thréonines.
L'état de phosphorylation de Hand1 est important pour la morphogenèse cranio-faciale.
Rôle de Twist1 dans la morphogenèse cranio-faciale
Les mutations du facteur de transcription TWIST1 chez l'homme sont associées à la craniosynostose et à des anomalies vasculaires cérébrales. La craniosynostose est la fusion prématurée des sutures crâniales, et elle concerne environ 1 naissance sur 2000.
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Les analyses phénotypiques de la souris knock-out conditionnelle Twist1 ont révélé que TWIST1 est nécessaire dans les CCN pour la formation du squelette facial, la voûte crânienne antérieure et la structuration des nerfs crâniens. Twist1 a été impliqué dans l'activation de la migration des CCN.
L'absence d'un allèle fonctionnel de Twist1 altère fortement la migration des cellules, et cet effet est renforcé en combinant cette mutation avec les mutations de ses interactants qui modifient la chromatine (Chd7, Chd8 et Whsc1). Des mutations perte-de-fonction dans le gène codant Chd7 provoquent le syndrome CHARGE, où le développement de nombreux tissus (dont certains dérivés des CCN) est affecté.
Rôle de Sonic Hedgehog (Shh)
Le développement des CCN céphaliques est influencé par des molécules de signalisation produites dans leur environnement. Par exemple, Sonic Hedgehog (Shh) est exprimé dans la zone épidermique fronto-nasale (FEZ) et il contrôle notamment la prolifération.
Shh et la morphogenèse de la lèvre supérieure et du palais se produisent par excroissance et fusion du processus nasal médian (MNP) et du processus maxillaire (MXP). Ces tissus sont constitués d'un mésenchyme dense recouvert d'épithélium ectodermique. Shh est produit dans l'ectoderme épithélial et agit sur les cellules mésenchymateuses sous-jacentes (dérivées des CCN).
Rôle de Wnt et BMP
Une activité de signalisation Wnt altérée est fortement associée à la présence d'une fente palatine. Par exemple, Wnt5a est exprimé dans le mésenchyme dérivé des CCN, et les souris dépourvues de Wnt5a ou de son récepteur Ror2 ont une mandibule raccourcie et une fente palatine.
Les facteurs BMP interviennent également. Une déficience en BMP4 entraîne des anomalies cranio-faciales, telles qu'une fente labiale et palatine, chez la souris comme chez l'homme. BMP4 régule la configuration proximodistale et le moment de la différenciation osseuse dans le mésenchyme mandibulaire. Par exemple, l'une des cibles directes de la voie BMP est le gène Satb2 codant un facteur important pour le développement des ostéoblastes. Le gène Hand1 est également une des cibles directes.
Facteurs environnementaux tératogènes
Des facteurs environnementaux tératogènes peuvent affecter le développement des CCN céphaliques. Une partie des anomalies congénitales les plus fréquentes, la présence d'une fente labiale et d'une fente palatine ("bec-de-lièvre"), est causée par l'exposition à des facteurs tératogènes environnementaux (alcool, fumée de cigarette, dioxine, déxaméthasone, métaux lourds).
Interactions CCN-épithélium oral lors de la formation des dents
Lors de la formation des dents, les cellules des crêtes neurales (CCN) interagissent avec l'épithélium oral compétent des placodes dentaires. Cette interaction initie la formation de la lame dentaire, puis du bourgeon épithélial, et conditionne la condensation mésenchymateuse qui donnera les odontoblastes sécréteurs de dentine ainsi que les cellules de la papille dentaire. Seules les CCN associées à l'épithélium oral spécifique permettent le développement d'un germe dentaire fonctionnel.
Développement des os et des muscles de la face
Les muscles et les os de la face se développent à partir du système des arcs pharyngiens (ou branchiaux). Chez l'homme, cinq arcs se développent et comprennent un nerf crânien, un axe cartilagineux et un centre de mésenchyme. Ce mésenchyme provient des premières somitomères (les premières condensations du mésoderme paraxial) et de cellules des crêtes neurales.
La plupart des os se forment à partir d'une matrice cartilagineuse par un processus d'ossification endochondrale. D'autres os (les os du crâne et la mâchoire, ainsi que quelques autres) naissent par un système d'ossification endomembranaire. Parallèlement à ce développement de l'os, le muscle se développe à partir de cellules primitives (myoblastes) d'origines mésenchymateuses. Ces deux structures ont donc une même origine (mésenchyme ou ectomésenchyme) et se développent en général en même temps dans une région considérée, le muscle profitant de la charpente chondrosquelettique pour prendre sa forme et se développer. Les formes les plus primitives des deux tissus à apparaître en premier sont probablement les muscles, puisqu'ils se forment alors que le squelette embryonnaire (cartilagineux) subit un processus d'ossification.
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