L'infertilité est un problème de santé publique majeur qui touche de nombreux couples dans le monde. La fécondation in vitro (FIV) est une technique d'assistance médicale à la procréation (AMP) qui offre une solution pour de nombreux couples infertiles. Cependant, les taux de réussite de la FIV varient considérablement en fonction de plusieurs facteurs, notamment l'âge de la femme, la cause de l'infertilité et la qualité des ovocytes et des spermatozoïdes. De plus, les facteurs génétiques jouent un rôle de plus en plus reconnu dans l'infertilité masculine, ce qui peut également affecter les taux de réussite de la FIV. Cet article explore les taux de réussite de la FIV, les facteurs génétiques associés à l'infertilité masculine et les avancées récentes dans l'identification de nouveaux gènes impliqués dans la tératozoospermie (anomalies morphologiques des spermatozoïdes).
Infertilité masculine et facteurs génétiques
L'infertilité est définie par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme l'incapacité d'un couple à concevoir après deux ans de rapports sexuels non protégés. Environ 15 % des couples sont confrontés à des problèmes d'infertilité, ce qui en fait un problème de santé publique majeur. Dans environ 50 % des cas, l'infertilité implique soit exclusivement l'homme, soit les deux membres du couple. Les causes de l'infertilité masculine sont nombreuses et multifactorielles, allant des problèmes sécrétoires (défaut de spermatogenèse) aux problèmes excrétoires (empêchant l'excrétion des spermatozoïdes).
Un bilan clinique complet permet d'attribuer environ 30 % des cas d'azoospermie (absence totale de spermatozoïdes dans le sperme) et d'oligozoospermie (quantité anormalement réduite de spermatozoïdes) à des anomalies chromosomiques ou à des mutations géniques affectant des gènes impliqués dans la production ou la fonction des cellules germinales. De plus, environ 30 % des infertilités restent inexpliquées et près de 40 % ont des causes incertaines. L'infertilité masculine d'origine génétique pourrait concerner près d'un homme sur 40.
Parmi les causes génétiques bien établies, on trouve les anomalies chromosomiques, les microdélétions du chromosome Y et les mutations du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Les anomalies chromosomiques, telles que le syndrome de Klinefelter (47, XXY), sont plus fréquentes chez les hommes infertiles, en particulier ceux atteints d'azoospermie. Les microdélétions du chromosome Y affectent les régions AZF (azoospermia factor) et sont associées à des problèmes de spermatogenèse. Les mutations du gène CFTR peuvent entraîner une agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD), une cause d'infertilité masculine obstructive.
Identification de nouveaux gènes impliqués dans l'infertilité masculine
Le caryotype, la recherche de microdélétions du chromosome Y et les mutations CFTR ne permettent d'établir un diagnostic que dans moins de 5 % des cas d'infertilité masculine, ce qui suggère l'implication probable d'autres gènes encore inconnus. On estime qu'entre 1 500 et 2 000 gènes interviennent dans le contrôle de la spermatogenèse, dont 300 à 600 sont spécifiquement exprimés dans les cellules germinales masculines. Des processus épigénétiques touchant notamment l'expression des microARN (miARN) sont également en cause dans une part croissante des infertilités.
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L'étude de souris infertiles dont certains gènes ont été invalidés (knock out) et la fréquence statistiquement plus importante d'un ou plusieurs polymorphismes nucléotidiques (SNP) dans une population d'hommes infertiles par rapport à une population témoin ont permis d'associer près de 250 gènes à l'infertilité. Cependant, l'abondance de gènes candidats complique l'identification des mutations responsables.
La découverte de nouveaux gènes impliqués dans l'infertilité masculine est primordiale pour une meilleure compréhension de cette pathologie et pour l'identification des acteurs moléculaires intervenant aux différentes étapes de la spermatogenèse. Elle peut conduire à améliorer la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients infertiles.
Mutations de AURKC et spermatozoïdes macrocéphales
Récemment, l'origine génétique de deux formes de tératozoospermies sévères a été identifiée : les spermatozoïdes macrocéphales et les spermatozoïdes globozoocéphales. Le gène codant pour la kinase C Aurora (AURKC) est à ce jour le seul dont des mutations ont été identifiées chez les individus présentant une infertilité primaire caractérisée par une tératozoospermie avec 100 % de spermatozoïdes macrocéphales.
La très grande majorité des spermatozoïdes de ces patients se caractérisent par une augmentation d'un facteur 3 à 4 du volume de la tête et plusieurs flagelles. Les analyses par FISH (fluorescent in situ hybridization) et cytométrie en flux révèlent une tétraploïdie constante dans les formes typiques dont 100 % des spermatozoïdes sont macrocéphales. Une mutation homozygote sur le gène AURKC (c.144delC) a été identifiée chez 14 patients nord-africains initialement testés. Le gène AURKC code pour une sérine/thréonine kinase appartenant à la famille Aurora, exprimée préférentiellement dans les testicules et impliquée dans la ségrégation des chromosomes et la division cellulaire lors de la méiose. La mutation initiale (c.144delC) dans le domaine kinase induit la production d'une protéine tronquée non fonctionnelle, ce qui entraîne un arrêt de la ségrégation des chromosomes durant la méiose et de la cytokinèse. Il en résulte des spermatozoïdes tétraploïdes.
Chez les patients porteurs de la mutation du gène AURKC, les techniques d'AMP sont contre-indiquées en raison des échecs liés au contenu polyploïde des spermatozoïdes. Les patients sans mutation du gène AURKC ont une certaine proportion de spermatozoïdes phénotypiquement normaux et un meilleur pronostic d'AMP. Une analyse préalable des spermatozoïdes par FISH permet donc de mieux apprécier les chances de réussite.
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DPY19L2 et spermatozoïdes globozoocéphales
Le terme globozoocéphalie désigne des spermatozoïdes dont les têtes sont globuleuses et dépourvues d'acrosome. Des cas de globozoospermies au sein d'une même fratrie ont orienté vers une origine génétique de cette tératozoospermie. À partir d'une cohorte de patients tunisiens présentant un tableau clinique de globozoocéphalie avec 100 % de spermatozoïdes dépourvus d'acrosome, la stratégie de cartographie d'homozygotie a permis d'identifier une région d'intérêt contenant le gène DPY19L2 exprimé principalement dans les testicules. Une délétion totale du gène DPY19L2 est présente chez près de 50 % des patients présentant une globozoospermie.
L'absence de la protéine DPY19L2 entraîne un défaut d'arrimage de la membrane acrosomique à la membrane nucléaire, ce qui conduit à l'absence d'acrosome.
Implications pour les taux de réussite de la FIV
L'identification de ces nouveaux gènes impliqués dans l'infertilité masculine a des implications importantes pour les taux de réussite de la FIV. Tout d'abord, elle permet d'améliorer le diagnostic des patients infertiles en identifiant les causes génétiques de leur infertilité. Cela peut aider les médecins à mieux conseiller les patients sur leurs chances de succès avec la FIV et à adapter les traitements en conséquence.
De plus, l'identification de ces gènes peut conduire à de nouvelles thérapies pour l'infertilité masculine. Par exemple, si un patient est porteur d'une mutation du gène AURKC, les techniques d'AMP sont contre-indiquées en raison des échecs liés au contenu polyploïde des spermatozoïdes. Cependant, si un patient est porteur d'une mutation du gène DPY19L2, les techniques d'AMP peuvent être utilisées, mais avec une sélection rigoureuse des spermatozoïdes.
Enfin, l'identification de ces gènes soulève des questions éthiques importantes concernant la transmission du facteur génétique causal à la descendance. Les progrès constants des techniques d'AMP permettent déjà d'envisager une fécondation avec un sperme déficient, mais il est important de considérer les risques potentiels pour la santé de l'enfant. L'identification de la cause génétique du déficit permettrait d'affiner le pronostic et la prise en charge des patients infertiles, évitant dans certains cas des traitements longs, contraignants et coûteux.
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