Introduction
La trisomie 21 (T21), également connue sous le nom de syndrome de Down, est une aberration chromosomique identifiée pour la première fois par J. Lejeune et ses collaborateurs en 1959. Avant cette découverte, la condition avait été décrite initialement par Seguin en 1846 sous le terme d' « Idiotie furfuracée », et ensuite par le Dr John Langdon Down en 1866 sous l'appellation d' « Idiotie mongolienne ». Cet article vise à explorer en profondeur les aspects génétiques, les méthodes de dépistage, les caractéristiques cliniques, et les études récentes concernant la trisomie 21.
Origine Génétique de la Trisomie 21
La trisomie 21 est généralement causée par une non-disjonction chromosomique pendant la méiose. Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase II (à la deuxième division méiotique), il en résulte, à la fin de cette division, deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), un gamète avec deux copies du chromosome 21 et un gamète dépourvu de ce chromosome.
Trisomie 21 Libre
Dans la majorité des cas (environ 95 %), la trisomie 21 est dite "libre", ce qui signifie que le chromosome 21 supplémentaire n'est pas lié à un autre chromosome.
Translocation
Dans environ 4 % des cas, la trisomie 21 est due à une translocation, où une partie ou la totalité du chromosome 21 supplémentaire est attachée à un autre chromosome (souvent le chromosome 14). Environ 96 % des t(21qGq) sont des translocations de novo, tandis que dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents.
Mosaïque
Plus rarement, la trisomie 21 peut être une mosaïque, où certaines cellules de l'organisme ont 46 chromosomes et d'autres 47, avec le chromosome 21 supplémentaire. Si seulement les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamétogénèse, donne des gamètes normales (avec une copie du chromosome 21) et d'autres anormales (avec deux copies de ce chromosome).
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Risque de Récurrence
Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans majore légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), alors que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, le risque ne serait pas augmenté (translocations et mosaïques exclues).
Jumeaux
Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux, et chaque jumeau a ses propres risques d'aneuploïdie chromosomique. Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique chez les deux jumeaux, donc si une aneuploïdie chromosomique est présente chez l'un, la même aneuploïdie est présente chez l'autre, sauf dans les cas exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote, où les deux jumeaux monozygotes diffèrent par une seule paire de chromosomes. C'est la conséquence d'une production simultanée d'une gémellité et d'une mosaïque.
Dépistage Prénatal
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a considérablement évolué, intégrant des marqueurs échographiques et biochimiques pour évaluer le risque fœtal.
Échographie du Premier Trimestre
Entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA), l'échographie permet de mesurer la clarté nucale (CN), une collection liquidienne située sous la peau de la nuque du fœtus. La valeur médiane de l'épaisseur de la clarté nucale passe de 1,2 mm pour une longueur crânio-caudale (LCC) de 45 mm, à 1,9 mm pour une LCC de 84 mm. On parle de clarté augmentée (hyperclarté nucale) quand la valeur de son épaisseur est supérieure au 95e percentile, c'est-à-dire > 2,1 mm pour LCC = 45 mm, et > 2,7 mm pour LCC = 84 mm.
L'hypoplasie des os propres du nez est également un marqueur échographique important. A l'échographie pratiquée au deuxième trimestre de la grossesse, l'absence ou l'hypoplasie (inférieur au 5e percentile, ou inférieur à 2,5 mm) des os propres du nez (chez les populations non afro-caribéennes) ont été constatées chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes). Le rapport de vraisemblance (Likelihood ratio - LR) de l'absence des os propres du nez au premier trimestre de la grossesse dans l'évaluation du risque de trisomie 21 est de l'ordre de 35.
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L'angle faciale fronto-maxillaire est également mesuré. Dans la trisomie 21, il y a souvent un déficit dans le développement du maxillaire supérieur à l'origine de l'aplatissement de la face par une régression de l'étage moyen de la face.
Le spectre du canal d'Arantius est composé de trois ondes : la haute onde S durant la systole, l'onde D durant la diastole et l'onde (a) correspondant à la contraction auriculaire en télédiastole. L'onde (a) doit être positive ou nulle. Une onde (a) inversée (négative ou rétrograde) est anormale, même entre 11 et 13 SA. À ce terme de grossesse, l'onde (a) inversée est retrouvée chez 65 % des fœtus trisomiques 21, chez 55 % des trisomiques 18, chez 55 % des trisomiques 13 et enfin, chez 3 % des fœtus euploïdes.
Marqueurs Sériques Maternels
Au premier trimestre, le dépistage combine la mesure de la clarté nucale avec l'âge maternel et les marqueurs sériques maternels, incluant le dosage de la chaîne β libre de hCG (augmentation en cas de trisomie 21) et le dosage de PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A ou la protéine plasmatique placentaire A - Baisse en cas de trisomie 21). Ces deux marqueurs sont efficaces de 9 à 11 SA pour la PAPP-A et de 11 à 12 SA pour la fraction libre de la β-hCG. Un bon compromis semble un dosage à 11/12 SA.
Au deuxième trimestre, les dosages sériques incluent la chaîne β libre de hCG, l'UE3 (unconjugated estriol - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21) et l'AFP (alpha-fœtoprotéïne - Baisse de ce dosage en cas de trisomie 21).
Calcul du Risque
Le risque de trisomie 21 fœtale est calculé par l'intégration de l'épaisseur de clarté nucale mesurée au premier trimestre (entre 11 et 13 SA et 6 jours, pour une LCC située entre 45 et 85 mm), la LCC au moment de la mesure de l'épaisseur de CN, l'âge maternel et les dosages sériques des marqueurs du 2e trimestre.
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Autres Marqueurs Échographiques au Deuxième Trimestre
Plusieurs autres marqueurs échographiques peuvent être détectés au deuxième trimestre et associés à un risque accru de trisomie 21 :
- Nuque épaisse (> à 5 mm ; ou > 6 à 18 SA ; ou encore > 6 mm entre 15 et 20 SA selon Benacerraf). Une épaisseur de la nuque >5 mm est retrouvée chez (47 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (0,8 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Longueur anormale du fémur : Une longueur anormale du fémur est retrouvée chez (53,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (5,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Pour la plupart des auteurs, un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21 (rapport de vraisemblance = 1,2 à 1,5).
- Longueur anormale de l'humérus : Une longueur anormale de l'humérus est retrouvée chez (48,7 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,1 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus).
- Pyélectasie : Selon Benacerraf, ce signe est retrouvé chez (34,2 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (4,3 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). > 7 mm après la 32e SA.
- Foyer échogène intracardiaque (FEIC) : Selon Benacerraf, ce signe est retrouvé chez (21,3 %) des 164 fœtus trisomiques, au 2e trimestre de la grossesse, contre (2,4 %) dans le groupe de contrôle (656 fœtus). Il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire.
- Ventriculomégalie : In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur mesurant entre 10 et 15 mm sachant que la valeur normale de cette mesure est inférieure à 10 mm entre 14 et 41 SA avec une moyenne égale à 7,6 mm ± 0,6 mm).
Étude du CFEF
Dans une étude publiée en 2000 par le Collège Français d'Echographie Fœtale (CFEF), 183 cas de T21 ont été dépistés par l'échographie (soit 77 %) et 54 cas n'ont pas été dépistés (soit 23%).
Caractéristiques Cliniques de la Trisomie 21
Le diagnostic de trisomie 21 peut être évident chez l'enfant, mais il peut être hésitant chez le nouveau-né. La description suivante n'est pas toujours complète, et de nombreuses variations individuelles existent.
Caractéristiques Morphologiques
- Crâne et Face : Crâne petit et rond. Occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP"). In utero le rapport "BIP/FO" est normalement égale à (0,80) ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à (0,85). Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal. Le périmètre crânien moyen à la naissance est < 32 cm dans 40 % des cas. Avec l'âge, la dysmorphie du visage se modifie, la rondeur de la face, l'épicanthus, et l'aplatissement de la racine du nez s'atténuent. Une rougeur des pommettes marque le visage qui prend un aspect vieillot.
- Oreilles : Le lobule de l'oreille est petit, peu marqué et adhérent.
- Abdomen : Abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée ; le diastasis des muscles droits abdominaux et la hernie ombilicale sont fréquents. Le ralentissement du transit digestif qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium.
- Malformations Digestives : Malformations digestives majeures qui peuvent être mises en évidence in utero chez les fœtus ou les nouveau-nés trisomiques 21. Elles sont représentées essentiellement par la sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
- Anomalies Rénales : Chez certains fœtus trisomiques 21, on peut observer par l'échographie la présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situe entre 5 et 10 mm à 22 SA, mais tous les auteurs sont d'accord sur le fait que ce signe, quand il est isolé, il ne constitue pas une indication à vérifier le caryotype fœtal à la recherche de trisomie 21 (rapport de vraisemblance de l'ordre de 1,5).
- Organes Génitaux : Les organes génitaux externes du garçon sont petits (micropénis) ; la cryptorchidie est fréquente.
- Bassin et Membres : In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale. Les mains et les pieds sont petits, larges, courts et plats. Un pied varus équin peut être retrouvé. Chez certains nouveau-nés trisomiques 21, les os longs des quatre membres peuvent être courts et atteints dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile.
- Malformations Cardiaques : Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21. Chez certains fœtus trisomiques 21, il est possible d'observer à l'échocardiographie, la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche). Dans une série rémoise de fœtopathologie de 110 fœtus trisomiques 21, 41 malformations cardiaques ont été identifiées dont 24 cas de canal atrioventriculaires.
Retard Psychomoteur et Développement
Le retard psychomoteur est constant, mais de degré variable selon les individus et aussi en fonction de l'âge pour le même individu. Il est impossible d'en évaluer l'importance à la naissance. En moyenne, le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis il décroît progressivement et peut atteindre une valeur moyenne de 50 à l'âge de 5 ans, puis à 38 à l'âge de 15 ans. Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie. La compréhension est de bonne qualité, rendant l'enfant accessible à l'éducation mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif. Les capacités au raisonnement abstrait sont les plus touchées. Les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés (du moins chez l'enfant). Le langage ne se met en place qu'avec un gros retard et spontanément reste de mauvaise qualité.
Croissance et Puberté
La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, mais avec des différences liées aux tailles parentales. La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précoce. Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido paraît faible. Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire ne permettant pas de les considérer comme stériles.
Complications Médicales
L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21. Actuellement, plus de 14 % des trisomiques 21 atteignent l'âge de 50 ans, mais en effet, le pronostic vital est lié à l'existence ou pas de malformations cardiaques, digestives…
- Infections : Les complications infectieuses, comparées aux individus euploïdes, sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance. Les infections concernées sont en particulier les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorent les troubles du langage.
- Hématologie : Il peut exister chez le nouveau-né une leucoblastose sanguine transitoire, le plus souvent de type monoclonal. Elle est asymptomatique et guérit spontanément.
- Thyroïde : L'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie est plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1 /3 500).
- Obésité : L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.
Études et Recherches
La recherche sur la trisomie 21 continue d'évoluer, avec des études axées sur l'amélioration du dépistage, la compréhension des mécanismes génétiques, et le développement de thérapies ciblées.
SOD-1
La SOD-1 (Cuivre Zinc Superoxyde Dismutase) est une enzyme qui a été étudiée dans le contexte de la trisomie 21.
Essais Cliniques
Les essais cliniques évaluant de nouvelles interventions sont souvent conduits en simple aveugle (où seuls les patients ignorent la nature du traitement) ou en double aveugle (où patients et investigateurs ignorent la nature du traitement). L'évaluation des résultats utilise souvent l'Odd ratio, qui s'accompagne d'un intervalle de confiance, reflétant une marge d'incertitude.
Aspects Juridiques
La question de savoir si les personnes atteintes de trisomie 21 sont des êtres humains sur le plan juridique est un sujet de débat éthique et juridique. Cela revient à dire que la personne n'a pas de droit patrimonial sur son corps.
Calcul du Risque
Le risque de trisomie 21 est calculé sous forme d'un rapport « 1/n ». Pour une femme de 38 ans, le risque de trisomie 21 est de 1%.
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