La formation placentaire est un processus complexe et finement régulé, essentiel pour assurer le développement fœtal et la réussite de la grossesse. Elle repose sur une interaction dynamique entre le trophoblaste, l’endomètre maternel, le système immunitaire local et la vascularisation utérine. Tout dysfonctionnement dans ces mécanismes peut entraîner des pathologies obstétricales majeures telles que la prééclampsie, le retard de croissance intra-utérin, la rupture prématurée des membranes (PPROM) ou encore le travail prématuré.
Formation des membranes placentaires : bases et enjeux
Les membranes placentaires, composées principalement de l’amnios et du chorion, jouent un rôle protecteur et fonctionnel en assurant la barrière materno-fœtale et en régulant les échanges nutritifs et immunitaires.
Régulation de l’oxygène et remodelage vasculaire maternel
Durant le premier trimestre, la circulation maternelle vers le placenta est partiellement bloquée par des bouchons trophoblastiques dans les artères spiralées. L’augmentation de la perfusion maternelle, débutant en périphérie du site d’implantation vers 6-8 semaines, provoque un stress oxydatif local élevé.
Formation des membranes lisses et rôle de la décidua
La formation des membranes lisses résulte de la fusion du sac chorionique avec la décidua pariétale vers 16 semaines, accompagnée de la prolifération des cytotrophoblastes du chorion, qui forment un épithélium stratifié ressemblant à une barrière cutanée.
Mécanismes et Pathologies de la Formation Placentaire
Ce chapitre expose l'origine de l'endothélium cornéen, déterminant dans la stabilité de la transparence cornéenne. Plusieurs étapes clés sont à considérer :
Lire aussi: Apoptose interdigitale : détails du processus
Segmentation (1re semaine après la fécondation) : Les cellules souches totipotentes se divisent, formant la morula (16 à 64 cellules appelées blastomères), migrant vers la cavité utérine, puis se différencient en blastocyste constitué d'une couche externe (trophoblaste) et d'une masse cellulaire interne (embryoblaste).
Prégastrulation (2e semaine) : L'implantation de l'embryon dans la muqueuse utérine se fait par le développement du trophoblaste. L'embryoblaste se transforme en embryon didermique composé d'épiblaste (futurs tissus embryonnaires ou cavité amniotique) et d'hypoblaste (futures parties extra-embryonnaires ou sac vitellin).
Gastrulation (3e semaine) : Le sillon primitif est formé par l'invagination de l'épiblaste. Des premières cellules épiblastiques migrent, envahissent l'hypoblaste, et le remplacent par l'entoblaste définitif. Une autre partie migre entre l'épiblaste et l'entoblaste, forme le 3e feuillet intermédiaire, le mésoblaste (mésoderme). L'épiblaste forme ainsi trois feuillets : l'ectoderme (cellules épiblastiques non migrantes), l'entoderme et le mésoderme.
Neurulation (3e semaine) : L'ectoblaste s'épaissit à sa face postérieure, pour constituer la plaque neurale (PN, neuroectoderme ou cellules neuroépithéliales) dont les parois latérales donnent naissance aux cellules de la crête neurale (CN). La PN s'invagine en tube neural (TN) rapidement segmenté en prosencéphale, mésencéphale, rhombencéphale et moelle épinière.
Le développement de la cornée a été étudié chez différentes espèces : les mêmes séquences existent, mais les durées de gestation et de formation définitive de la cornée peuvent varier. Chez l'humain, les cellules de la CN subissent une transformation épithélio-mésenchymateuse et se différencient en différents types cellulaires selon leur migration (crâniale, vagale, troncale).
Lire aussi: Trophoblaste : l'importance de l'oxygène
Vers le 24e jour, les sillons optiques (latéraux) s'invaginent à partir du futur prosencéphale (partie crâniale du TN fermé), puis s'élargissent pour former les vésicules optiques reliées au prosencéphale par leur pédicule optique ; celles-ci sont en continuité avec le neuroépithélium et entourées par des cellules mésenchymateuses mésodermiques et des cellules de la CN. Au 27e jour, au contact de chaque vésicule optique, l'ectoderme superficiel s'épaissit et se transforme en placode cristallinienne, puis s'invagine en cupule cristallinienne. Chaque vésicule optique s'invagine en cupule optique qui formera la rétine (couche interne de la rétine neurale séparée d'un espace virtuel intrarétinien de la couche externe pigmentaire).
Des cellules mésenchymateuses mésodermiques migrent dans l'espace entre la paroi interne de la cupule optique et la vésicule cristallinienne pour sécréter le corps vitré primaire. Au 33e jour, cette dernière se sépare de l'ectoderme pour former la vésicule cristallinienne entourée d'une capsule cristallinienne. Du 33e au 57e jour, l'ectoderme superficiel forme l'épithélium cornéen qui passe de mono- à bicouche à la naissance, puis forme des cellules épithéliales squameuses de 5 à 6 couches après la naissance.
Des cellules mésenchymateuses dérivées de la CN migrent entre l'épithélium cornéen et la vésicule cristallinienne pour former le stroma, l'endothélium cornéen et le trabéculum. Au 37e jour, la première vague de ces cellules forme l'endothélium cornéen en monocouche ou bicouche, initialement formée de cellules cuboïdales qui sécrètent une lamelle basale (la partie striée de la membrane de Descemet). La deuxième vague forme l'iris par migration à partir du contour de la cupule optique.
Lors de la 7e semaine, les cellules mésenchymateuses dérivées de la CN continuent de migrer entre l'épithélium et l'endothélium, formant les kératocytes du stroma ( substantia propria ) sécrétant la matrice extracellulaire : fibres de collagènes (type I majoritairement), acide hyaluronique et glycosaminoglycanes. Des enzymes (hyaluronidase et thyroxine) permettent de déshydrater la matrice extracellulaire, contribuant ainsi à la transparence cornéenne. Les portions antérieure et postérieure du stroma sont organisées différemment, ce qui contribue à l'architecture et la biomécanique cornéenne. La membrane de Bowman apparaît à la fin du 4e mois par condensation des fibres de collagène du stroma antérieur. Les kérarocytes sont plus nombreux dans le tiers antérieur de la cornée où les lamelles de collagène sont plus intertissées dans toutes les directions et s'ancrent sur la membrane de Bowman.
La chronologie d'expression des marqueurs habituels des cellules endothéliales différenciées durant le développement embryonnaire a été partiellement étudiée : les jonctions intercellulaires sont bien développées dès la 17e semaine, mais la fonction de pompe n'est pas encore complètement établie.
Lire aussi: Apoptose et développement placentaire : le rôle de l'oxygène
Durant la morphogenèse de la cornée, de nombreux mécanismes moléculaires sont impliqués dans la différenciation des cellules souches multipotentes en différents compartiments fonctionnels. Dans la famille de facteurs de transcription à homéodomaine principal, PAX6 est majeur. Étudié chez la souris, il régule la formation initiale de toutes les couches de la cornée et de la chambre antérieure, du tissu conjonctif de la paupière. PAX6 est aussi impliqué dans le maintien des cellules souches limbiques et dans le mécanisme de réparation épithéliale. PAX6 peut être muté chez les patients atteints du syndrome de Peters par exemple ou dans l'aniridie. PITX2-3 sont directement impliqués dans la migration et la différenciation des cellules dérivées de la CN en cornée. PITX2 est muté chez les patients atteints du syndrome d'Axenfeld-Rieger. D'autres facteurs sont nécessaires dans la formation de la cornée, comme FOXC1 , notamment exprimé par le mésenchyme péri-oculaire au 12e jour de l'embryogenèse murine et impliqué dans la différenciation de l'endothélium. la voie canonique (β-caténine), au niveau de l'ectoderme de surface, bloque l'induction de la placode cristallinienne et de la glande lacrymale. L'inhibition de la voie Wnt canonique par DKK2 au niveau du mésenchyme péri-oculaire permet sa différenciation en cellule de la cornée et non en tissu conjonctif. La formation de la surface oculaire nécessite la suppression de la voie Wnt canonique au centre et son augmentation vers la périphérie de la cornée. L'inhibiteur de GSK-3β permet de réguler la voie Wnt canonique chez la souris. L'implication de la voie Wnt dans la formation de la cornée est confirmée par la variation d'expression de ses ligands au fil de l'organogenèse. L'expression de Wnt1 a été identifiée durant la différenciation de la CN en stroma cornéen chez les souris. TGFβ1 et TGFβ2 augmentent l'expression de FOXC1 et PITX2 . Le FGF2 participe au processus d'invagination de la vésicule optique, avec la bone morphogenic protein 7 (BMP-7) ; il régule le niveau optimal d'expression de PAX6 . L'acide rétinoïque synthétisé par la rétine induit l'expression de PITX2 , puis DKK2 et inhibe la voie de signalisation Wnt/β-caténine au niveau du mésenchyme péri-oculaire, ce qui provoque sa migration entre l'épithélium et le cristallin pour former l'endothélium et le stroma cornéens.
L'absence de vascularisation cornéenne contribue à sa transparence, l'oxygène et les nutriments provenant des plexus limbiques profonds. Les cascades de signalisation intercellulaires permettent d'induire la morphogenèse et la différenciation des cellules cornéennes. Elles doivent être considérées dans un processus global de développement et transformation des autres structures du segment antérieur vers un tissu spécifique, notamment le cristallin et l'angle iridocornéen. Leur compréhension peut être le point de départ de futures thérapies ciblées entrant dans le domaine de la médecine régénérative et non plus substitutive ou réparatrice.
Immunologie de la Grossesse et Interactions Fœto-Maternelles
L’énigme immunologique de la grossesse chez les animaux vivipares - le fœtus et ses annexes extra-embryonnaires expriment des molécules d’origine paternelle, normalement reconnues par la mère comme du « non-soi » - a, depuis plusieurs décennies, fait l’objet d’innombrables articles, revues et discussions. Plusieurs avancées significatives ont récemment permis de clarifier un certain nombre de mécanismes moléculaires à l’origine de cette énigme.
Interfaces fœto-maternelles
Chez les espèces vivipares, l’embryon transite dans l’oviducte de la mère, puis se niche et se développe dans l’utérus, où certaines de ses annexes extra-embryonnaires sont alors en contact avec des tissus maternels. Son génome étant pour moitié d’origine paternelle (en cas de dons d’ovocytes, le génome fœtal est même totalement allogénique), le fœtus peut présenter aux cellules effectrices du système immunitaire maternel des molécules du « non-soi » reconnues comme étrangères par la mère.
Durant la gestation humaine, le fœtus lui-même, baignant dans le liquide amniotique, n’est pas en contact direct avec les tissus maternels. Seules les cellules trophoblastiques, dérivées du trophectoderme, d’origine fœtale, sont en contact local direct et continu avec des cellules d’origine maternelle, sanguines ou utérines.
Le trophectoderme embryonnaire se différencie en trophoblaste villeux et extravilleux. Le trophoblaste villeux forme les deux couches cellulaires qui tapissent les villosités chorioniques flottant dans l’espace intervilleux sanguin maternel : on distingue le cytotrophoblaste villeux (couche interne) et le syncytiotrophoblaste qui en dérive (couche externe). Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux dérivent du cytotrophoblaste villeux provenant des villosités chorioniques ancrées dans la decidua basalis. Elles prolifèrent à la base de ces villosités, puis acquièrent un phénotype invasif qui les font pénétrer profondément à l’intérieur de la decidua basalis et même du myomètre (trophoblaste interstitiel), ainsi que dans les artères maternelles spiralées, où elle vont progressivement remplacer les cellules endothéliales (trophoblaste endovasculaire). Les cellules du trophoblaste extravilleux constituent également la membrane chorionique qui, associée à la membrane amniotique, forment l’enveloppe entourant le liquide amniotique.
Les cellules trophoblastiques, dépourvues de molécules HLA de classe II, sont caractérisées par une distribution unique des molécules HLA de classe I. Les cellules du trophoblaste extravilleux, invasives et prolifératives, contrairement à la plupart des cellules somatiques de l’organisme, n’expriment pas les molécules très polymorphes HLA-A et HLA-B. À l’inverse, elles expriment les molécules relativement peu polymorphes HLA-C, ainsi que les molécules HLA de classe I non classiques, non polymorphes, HLA-G (également sous forme soluble), HLA-E et HLA-F. Quant au syncytiotrophoblaste, il est dépourvu de toute expression membranaire de molécules HLA de classe I.
Le syncytiotrophoblaste est en contact avec le sang maternel de l’espace intervilleux qui contient, comme le sang périphérique, les différentes cellules effectrices du système immunitaire maternel : lymphocytes T CD8+, T CD4+, B, cellules NK, monocytes, cellules dendritiques… Les cellules du cytotrophoblaste extravilleux qui forment la membrane chorionique sont également en contact avec le sang maternel de l’espace intervilleux, alors que celles qui ont migré et envahi les artères maternelles spiralées, pour remplacer les cellules endothéliales tapissant leur paroi, sont en contact direct avec le sang périphérique de la mère. Les cellules du trophoblaste extravilleux qui envahissent la decidua basalis sont, quant à elles, en contact avec les mêmes types de cellules du système immunitaire maternel. Toutefois, la distribution de ces cellules maternelles dans la decidua basalis diffère de celle observée dans le sang périphérique : cellules NK (~ 70 %), cellules de type macrophagique CD14+ (~ 20 %), cellules dendritiques (~ 1 %), cellules T CD4+, y compris T régulatrices (~ 10 %), cellules Tγδ, cellules NK tueuses, rares cellules T CD8+ et cellules B.
Lors de la grossesse, le fœtus, ou plus exactement les différents types de cellules trophoblastiques, sont donc théoriquement les cibles potentielles des effecteurs humoraux et cellulaires de la réponse immunitaire de la mère. Le fœtus doit ainsi faire face à trois types de menaces potentielles provenant de la mère, et spécifiquement dirigées contre des antigènes paternels : les anticorps cytotoxiques fixant le complément, les cellules T CD8+ cytotoxiques et les cellules NK tueuses. En fait, le fœtus, en l’absence de toute pathologie ou infection, parvient à déjouer ces différentes menaces par la mise en place de mécanismes moléculaires protecteurs, spécifiques et transitoires.
Menaces et protections mises en place par le fœtus
Première menace : les anticorps cytotoxiques maternels antipaternels dirigés contre le trophoblaste. La présence d’allo-anticorps maternels cytotoxiques dirigés contre des molécules HLA de classe I a été mise en évidence chez environ 15 % des primipares et 75 % des multipares. Trois mécanismes principaux ont été décrits qui permettent de prévenir cette menace.
En premier lieu, les cellules trophoblastiques n’expriment pas de molécule HLA de classe II. Cette absence d’expression prévient la stimulation des lymphocytes B (producteurs des anticorps), ainsi que celle des lymphocytes T CD4+ (stimulateurs des cellules B via la sécrétion des interleukines 4, 5 et 10).
Par ailleurs, le placenta humain résiste à la lyse par les anticorps cytotoxiques maternels antipaternels, en inhibant l’activation du complément par des molécules régulatrices. Certains avortements précoces chez l’homme pourraient ainsi être dus à des défauts d’expression de telles protéines régulatrices du complément.
Enfin, les cellules B maternelles antipaternelles sont partiellement délétées durant la gestation. La principale cible de cette délétion est la population des lymphocytes B immatures de type IgMbright, B220low, appelées également cellules B transitoires.
Deuxième menace : les cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques d’antigènes d’histocomptabilité de classe I paternels. Une combinaison de plusieurs mécanismes permet au fœtus de prévenir cette seconde menace.
En premier lieu, les cellules trophoblastiques n’expriment pas les molécules les plus polymorphes HLA-A et HLA-B qui sont, comme les molécules HLA de classe II, connues pour initier la reconnaissance des allogreffes par l’hôte, et donc leur rejet. L’expression par certains macrophages de l’enzyme IDO, qui catabolise le tryptophane en réponse à l’interféron γ, résulte en une rapide déplétion du tryptophane et en l’inhibition subséquente de la prolifération des cellules T. Cette enzyme est également exprimée et sécrétée par le syncytiotrophoblaste en contact avec le sang maternel de l’espace intervilleux ; un tel type de rejet inflammatoire pourrait également être en partie causé par des cellules T CD4+.
Enfin, il se développe durant la gestation un état de tolérance transitoire des cellules T spécifiques des allo-antigènes paternels, présentes au niveau de l’espace intervilleux et de la decidua basalis. Afin de suivre le devenir des cellules T réactives envers des antigènes paternels chez des souris gestantes, des expériences ont été réalisées dans un modèle de souris transgéniques pour un récepteur aux cellules T (TCR) reconnaissant la molécule H-2Kb. La réponse de ces cellules T (rejet de greffes portant Kb) est restaurée après la délivrance. La conclusion de ces résultats est que, durant la gestation, les cellules T maternelles acquièrent un état de tolérance transitoire et réversible envers les allo-antigènes paternels.
Troisième menace : les cellules NK tueuses. Les lymphocytes NK (de phénotype CD3−/CD56+), présents dans le sang périphérique et les organes lymphoïdes secondaires, sont des effecteurs cellulaires majeurs de l’immunité innée. Leurs fonctions effectrices comprennent à la fois la lyse de cellules cibles exprimant « un soi modifié » (cellules infectées par un virus, cellules tumorales) et la sécrétion de cytokines, notamment antivirales (interféron γ). Ces fonctions effectrices sont déclenchées par l’interaction de leurs récepteurs membranaires activateurs avec leurs ligands spécifiques exprimés à la surface des cellules cibles. Dans un organisme sain, ces fonctions effectrices NK sont contrôlées par des récepteurs inhibiteurs qui préviennent ainsi toute réaction anormale dirigée contre des molécules du soi.
Les cellules NK sont également présentes dans la muqueuse utérine. Après l’implantation embryonnaire, leur nombre croît très rapidement, pour représenter environ 70 % des cellules lymphoïdes présentes dans la decidua basalis. Le phénotype des cellules NK de la decidua (dNK) diffère de celui des cellules NK du sang périphérique, avec une sous-population majeure CD56bright, cette sous-population étant minoritaire dans le sang périphérique. C’est le cas des récepteurs CD94/NKG2A (inhibiteur) et CD94/NKG2C (activateur), qui reconnaissent HLA-E, des récepteurs ILT2 et KIR2DL4 (ayant des propriétés activatrices et inhibitrices), reconnus par les formes solubles ou membranaires de HLA-G, et les récepteurs KIR (formes activatrices ou inhibitrices) reconnaissant les molécules HLA-C (voir plus loin).
Par ailleurs, les cellules trophoblastiques sont résistantes à la lyse. ce puissant inhibiteur des caspases bloque la cascade apoptotique médiée par Fas dans les cellules trophoblastiques. Quant à l’absence de lyse des cellules trophoblastiques par les cellules NK du sang périphérique, elle pourrait avoir des conséquences fonctionnelles importantes au niveau de l’interface syncytiotrophoblaste/espace intervilleux sanguin maternel.
Un rôle bénéfique pour les cellules dNK
L’interaction spécifique entre récepteurs KIR des cellules NK utérines et molécules HLA-C exprimées à la surface des cellules trophoblastiques exerce un effet bénéfique. Cette pathologie se caractérise notamment par une perfusion sanguine placentaire diminuée, par défaut de transformation des artères maternelles spiralées (défaut d’invasion trophoblastique). Le risque de pré-éclampsie est augmenté chez les mères dont le génotype KIR est de type AA (perte de la plupart des récepteurs de type activateur) et qui portent un fœtus homozygote pour les molécules de type HLA-C2 (et donc exprimées à la surface du trophoblaste extravilleux), groupe allélique de HLA-C ayant un résidu lysine 80 qui réagit avec les récepteurs KIR2DL1 et KIRD2S1. La comparaison de différentes populations ethniques, issues de zones géographiques de différents continents, montre une corrélation statistique inverse entre les fréquences du génotype KIR AA et celles de HLA-C2. Ces observations suggèrent que l’interaction entre les KIR maternels présents sur les dNK avec les molécules HLA-C d’origine paternelle exprimées par le trophoblaste extravilleux a des conséquences fonctionnelles importantes en termes de régulation du développement placentaire, notamment de sa vascularisation.
Une des fonctions possible des cellules dNK pourrait être de contrôler le remodelage vasculaire utérin en début de gestation. Cette hypothèse est fondée sur différentes observations. Les cellules dNK produisent des cytokines impliquées dans le contrôle de l’angiogenèse : angiopoïétine 2, VEGF-C ou PIGF. Des études immunohistochimiques réalisées sur des coupes de decidua basalis de premier trimestre de grossesse ont, quant à elles, montré que les cellules dNK pouvaient être étroitement associées aux artères maternelles spiralées. La reconstitution chez de telles souris d’une population de dNK à partir de moelle osseuse de souris SCID, déficientes en cellules T et B, ou l’injection d’interféron.
Influence des cellules T régulatrices pendant la gestation
Les cellules T régulatrices représentent une sous-population de cellules T CD4+ caractérisée par une forte expression constitutive de la chaîne α du récepteur de l’IL-2 (CD25). Ces cellules, qui représentent environ 5 % à 10 % des cellules T CD4+ périphériques, exercent un effet suppresseur sur les réponses immunitaires spécifiques d’antigènes, et sont donc importantes pour induire une tolérance aux allogreffes et pour la prévention de maladies auto-immunes. Cette population cellulaire exercerait un effet suppresseur vis-à-vis d’une réponse de type allogénique dirigée contre le fœtus ; de fait, leur absence empêche toute gestation d’aller à son terme. Les cellules T régulatrices inhibent la prolifération de cellules T par stimulation anti-CD3. De la même manière, il a été observé une augmentation du nombre des cellules T régulatrices dans la circulation périphérique des femmes enceintes. Elles ont également été détectées dans la decidua.
tags: #apoptose #du #trophoblaste #formation #cavite #amniotique